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本研究揭示了bexmarilimab对乳腺癌患者肿瘤相关巨噬细胞的重编程响应机制，发现肿瘤微环境的炎症状态和巨噬细胞表型是决定治疗效果的关键因素。此外，bexmarilimab在癌旁健康组织中可激活B细胞应答，为个体化治疗策略提供重要依据。
肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在肿瘤微环境中具有高度异质性，其功能可从抗肿瘤免疫转变为促进肿瘤进展和免疫逃逸。靶向巨噬细胞的免疫治疗策略，如bexmarilimovab（一种Clever-1靶向抗体），已在多种实体瘤中显示出临床获益，但其疗效机制尚不完全清楚。研究者推测，TAMs的异质性、起源（单核细胞来源与胚胎来源）、以及微环境特征可能显著影响bexmarilimab的治疗反应。因此，深入解析肿瘤微环境（TME）如何调控巨噬细胞重编程对优化治疗方案、提高疗效预测至关重要。本研究通过患者来源的外植体培养（PDEC）模型，结合单细胞RNA测代学、空间转录组学和细胞因子谱分析，系统性研究TAM亚型和微环境特征对bexmarilimab响应的影响，为精准筛选治疗敏感人群提供分子和免疫特征标志物。
该研究首先利用两个公开数据集（MATINS临床试验和卵巢癌腹水scRNA-seq数据）筛选与bexmarilimab治疗反应相关的差异表达基因（DEGs），最终鉴定出一组在肿瘤微环境（TME）和巨噬细胞中均上调的核心基因，如APOL4、CXCL9、FCGR1A、FGL2、GBP5、HLA-DOA、SERPING1和SLAMF7，这些基因大多与IFNγ信号通路相关，参与炎症反应、抗原呈递和T细胞趋化。随后，研究者在乳腺癌患者的PDEC模型中验证该基因表达谱，发现5/13的肿瘤样本对bexmarilimab有显著反应，表现为这些核心基因的上调，且与临床中观察到的疾病控制率一致（约38%）。进一步的通路富集分析显示，bexmarilimab在敏感肿瘤中可激活促炎信号通路（如Allograft rejection、Complement、TNFα和IL2信号），而在耐药肿瘤中则抑制IFNα和IFNγ信号，并下调T细胞相关基因（CD3E、LCK、CD28）和T细胞受体信号。此外，研究还发现，bexmarilimab在癌旁健康组织中主要激活B细胞受体信号和免疫球蛋白基因，而这些反应在肿瘤中不明显。通过比较bexmarilimab响应组与非响应组的转录组数据，研究者构建了IFNγ信号评分系统，并在临床数据中验证低基线IFNγ水平与更长的总生存期趋势相关。单细胞分析进一步揭示，响应bexmarilimab的肿瘤中Clever-1+巨噬细胞具有更高的单核细胞来源特征，而非响应肿瘤则富集IL4I1+和IFNγ调控的TAM亚型，提示这些巨噬细胞表型与耐药性相关。此外，研究者还观察到，在癌旁健康组织中，bexmarilimab可诱导组织驻留巨噬细胞的重编程，促进B细胞激活，而这一过程与原发肿瘤的治疗反应无关。最后，研究通过空间转录组学和细胞因子分泌分析，发现bexmarilimab在不同微环境中具有双向调控作用，为未来临床试验中患者筛选和联合治疗策略提供分子依据。
本研究系统性揭示了bexmarilimab在不同微环境中的治疗反应异质性，表明巨噬细胞的重编程能力受到肿瘤微环境的强烈调控。bexmarilimab在免疫静息（冷）TME中可有效激活抗肿瘤免疫，而在IFNγ高表达或晚期激活的TAM富集环境中则效果受限。此外，该治疗在癌旁健康组织中主要诱导B细胞应答，提示其具有潜在的免疫监视增强作用。这些结果强调在临床试验中应结合微环境免疫特征和巨噬细胞表型进行患者筛选，以提高bexmarilimab的疗效。研究还提供了一组可用于预测治疗反应的基因表达标志物，如GBP5、FCGR1A、SERPING1、SLAMF7和CXCL9，为个性化治疗和生物标志物驱动的临床决策提供了重要线索。
