Journal for Immunotherapy of Cancer | 肿瘤相关巨噬细胞响应重编程抗体bexmarilimab的微环境依赖性

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本研究揭示了肿瘤微环境（TME）对bexmarilimab治疗反应的关键调控作用，识别出免疫检查点抑制剂耐药与bexmarilimab敏感性的相反微环境特征，并发现bexmarilimab在癌旁正常组织中激活B细胞反应，为个性化免疫治疗提供新思路。

 

文献概述
本文《Macrophage sensitivity to bexmarilimab-induced reprogramming is shaped by the tumor microenvironment》，发表于《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》杂志，回顾并总结了bexmarilimab在不同微环境中的响应异质性，强调了TME对治疗反应的关键影响，并提出了一种可应用于患者分层的基因表达特征。

背景知识
肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在肿瘤免疫调控中具有双重作用，其表型和功能受组织微环境和个体发育来源的影响。Bexmarilimab是一种靶向Clever-1的单克隆抗体，通过重编程巨噬细胞增强抗肿瘤免疫应答，已在多种实体瘤中显示出临床益处。然而，其疗效在不同患者中存在显著差异，提示需深入研究TME对治疗反应的决定因素。当前研究利用乳腺癌患者来源的组织外植体模型（PDEC）结合单细胞测序、空间转录组和细胞因子谱分析，系统性地揭示了bexmarilimab响应的微环境依赖性特征，为未来临床试验中患者筛选和治疗策略优化提供了理论依据。

 

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研究方法与实验
本研究使用乳腺癌患者的肿瘤组织及其配对的癌旁正常组织构建PDEC模型，通过RNA测序和多重细胞因子分析评估bexmarilimab处理前后基因表达和细胞因子分泌变化。进一步结合单细胞RNA测序、空间转录组分析和条件培养基处理，探索TAMs表型、发育来源和空间分布对治疗响应的影响。

关键结论与观点

• 在bexmarilimab治疗中，TME的炎症状态是决定响应的关键因素，免疫冷TME对治疗更敏感。
• IFN信号激活的TME会抑制bexmarilimab诱导的炎症反应，表现为治疗耐受。
• 癌旁正常组织中，bexmarilimab通过组织驻留巨噬细胞激活B细胞反应，且该激活独立于肿瘤对治疗的响应。
• scRNA-seq分析揭示Clever-1+巨噬细胞在肿瘤与正常组织中具有不同的发育来源和基因表达特征。
• 在免疫冷TME中，bexmarilimab诱导免疫激活和抗原呈递增强，而在IFN-高TME中则抑制炎症相关基因表达。
• 基因表达分析中，GBP5、FCGR1A、SERPING1、SLAMF7和CXCL9可作为bexmarilimab响应的标志基因，AUC≥0.75，可有效区分响应与非响应患者。

研究意义与展望
该研究强调了患者个体化免疫微环境分析在TAM靶向治疗中的重要性，提示未来临床试验应结合免疫图谱和空间免疫特征进行患者筛选。此外，研究结果为bexmarilimab与其他免疫检查点抑制剂的联合治疗策略提供了理论依据，并支持在多种实体瘤中开展跨癌种研究。

 

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结语
本研究系统揭示了bexmarilimab治疗反应的TME依赖性，表明患者筛选和免疫微环境评估在治疗决策中的核心作用。研究不仅识别了与治疗响应相关的基因表达特征，还揭示了bexmarilimab在癌旁正常组织中的独特B细胞激活作用，为未来免疫治疗策略的优化提供了重要参考。这些发现支持在临床前模型中评估治疗诱导的免疫变化，并指导开发更精准的治疗方案。

 

Jenna H Rannikko, Rita Turpin, Pia Boström, Ilkka Koskivuo, and Maija Hollmén. Macrophage sensitivity to bexmarilimab-induced reprogramming is shaped by the tumor microenvironment. Journal for Immunotherapy of Cancer.