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本文揭示Junctophilin-2在心脏成纤维细胞中通过调控Stim1蛋白稳态和SOCE功能，对心肌梗死后成纤维细胞激活、ECM生成及血管生成具有关键作用，为心脏修复机制提供新靶点。
文献概述
本文《Junctophilin-2 Regulates Store-Operated Calcium Entry to Drive Cardiac Fibroblast Activation, Fibrotic Repair, and Angiogenesis Post-Myocardial Infarction》，发表于《Circulation》杂志，回顾并总结了Junctophilin-2在心脏成纤维细胞激活、纤维化修复和血管生成中的调控作用。整段内容逻辑清晰，信息丰富，系统揭示了其在心脏修复中的机制和体内功能。
背景知识
心脏成纤维细胞（CFs）在心肌修复和纤维化中发挥核心作用，其钙信号通路特别是SOCE（由Stim1和Orai1/3组成）是调控成纤维细胞激活和分化的重要机制。Junctophilin-2（JPH2）作为连接质膜和内质网的重要蛋白，在心肌细胞中已知调控钙稳态和E-C耦合，但在成纤维细胞中的作用尚不明确。本文首次在CFs中发现JPH2为唯一表达的Junctophilin，并通过体外及体内模型揭示其对TGFβ诱导的成纤维细胞激活、ECM分泌及VEGF表达的关键调控作用。研究进一步提出JPH2与Stim1的直接相互作用，为心脏修复与抗纤维化治疗提供了新靶点。
研究方法与实验
通过体外培养的人和小鼠成纤维细胞，结合RT-qPCR、Western blot和免疫荧光检测，验证Junctophilin-2为CFs中主要表达亚型。采用Ad-shJph2或CF特异性Jph2敲除小鼠模型，结合活体成像、RNA-seq及免疫共沉淀技术，揭示JPH2与Stim1直接结合并维持其蛋白稳定性。在体内，使用Col1a2CreERT/Jph2flox/flox模型评估心梗后心脏修复、纤维化及血管生成变化，结合Ki67、Postn、FN1、Col1a1等标志物评估成纤维细胞激活状态。
关键结论与观点
研究意义与展望
本研究首次揭示Junctophilin-2在心脏成纤维细胞中的新功能，为心脏修复和抗纤维化治疗提供潜在靶点。未来可进一步研究JPH2在成纤维细胞亚型中的作用，探索其作为心脏纤维化或血管生成调控靶点的治疗潜力，同时评估其在人源化模型中的适用性。
结语
综上，本文揭示了Junctophilin-2在心脏成纤维细胞中通过维持Stim1稳态和SOCE功能，调控TGFβ信号、成纤维细胞激活及血管生成。在心梗模型中，JPH2缺失导致成纤维细胞激活减弱、VEGF表达下降、疤痕形成不良，同时促进其增殖状态。该研究拓展了我们对JPH家族功能的认知，确立了JPH2在非兴奋性细胞中作为关键信号枢纽的作用。这些发现为开发针对心脏修复和纤维化的新策略提供了理论依据，并为JPH2相关基因治疗或细胞功能干预提供了潜在方向。
