Nature Communications | 肿瘤胶原纤维靶向调控提升肺癌免疫治疗

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本研究开发了可吸入式脂质纳米颗粒递送系统，同时靶向胶原调控受体DDR1和免疫检查点PD-L1，有效改善肿瘤微环境的免疫排斥和免疫抑制状态，为肺癌免疫治疗提供了创新策略。

 

文献概述
本文《Modulating tumor collagen fiber alignment for enhanced lung cancer immunotherapy via inhaled RNA》发表于Nature Communications，回顾并总结了通过吸入RNA策略调节胶原纤维排列和PD-L1表达，从而改善肺癌免疫微环境的创新方法。文章详细描述了脂质纳米颗粒（LNP）在肺部的高效递送能力，以及其在体内外实验中对肿瘤微环境的双重调节作用，最终实现了显著的抗肿瘤免疫应答增强。

背景知识
肺癌作为全球致死率最高的恶性肿瘤之一，其免疫治疗长期受限于物理与免疫双重障碍。肿瘤微环境（TME）中高度有序的胶原纤维形成物理屏障，阻碍T细胞浸 infiltration。同时，PD-L1等免疫检查点分子在肿瘤细胞表面的高表达，进一步抑制T细胞活性，导致免疫逃逸。尽管免疫检查点阻断疗法（ICB）已在黑色素瘤和非小细胞肺癌中取得一定成功，但在多种实体瘤中疗效有限，主要归因于T细胞浸润不足和免疫抑制微环境。因此，同时靶向胶原纤维结构和PD-L1信号的策略成为实体瘤免疫治疗的关键突破口。本文通过设计可吸入LNP系统，递送编码抗-DDR1单链抗体（scFv）的mRNA和靶向PD-L1的siRNA，实现了对DDR1与胶原结合的阻断，以及PD-L1的沉默，有效解除免疫排斥与免疫抑制，为肺癌治疗提供新方向。

 

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研究方法与实验
研究团队开发了一种可吸入脂质纳米颗粒（LNP）系统，用于共递送mRNA编码的抗-DDR1单链可变片段（mscFv）和靶向PD-L1的siRNA（siPD-L1）至肺肿瘤细胞。通过C57BL/6小鼠模型，评估不同治疗方案对肿瘤微环境的影响，包括胶原纤维排列、T细胞浸润、免疫检查点调控等。

关键结论与观点

• 可吸入LNP系统在雾化前后保持稳定的物理化学特性，包括粒径、多分散性指数（PDI）和封装效率，且细胞摄取和基因表达效率均保持在较高水平。
• mscFv@LNP可有效阻断DDR1与胶原的结合，破坏胶原纤维排列，降低肿瘤硬度，从而促进T细胞浸 infiltration。
• siPD-L1有效沉默PD-L1表达，解除T细胞抑制，提高其抗肿瘤活性。
• 在原位和转移性肺癌模型中，mscFv/siPD-L1@LNP吸入显著抑制肿瘤生长并延长生存期，且无明显毒性。
• 该策略在体外和体内实验中均有效提升T细胞介导的肿瘤杀伤力，同时增强IFN-γ、TNF-α等促炎因子分泌，降低免疫抑制细胞如Treg和MDSC的浸润。

研究意义与展望
该研究为肺癌及其他实体瘤的免疫治疗提供了新的组合策略，克服了传统治疗中T细胞浸润受限和免疫抑制的双重障碍。未来可进一步优化该LNP递送系统以提高mRNA和siRNA的稳定性和表达效率，并探索其在其他肿瘤模型中的应用潜力。此外，该策略还可与CAR-T细胞疗法、肿瘤疫苗等联合应用，为个性化免疫治疗提供新的平台支持。

 

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结语
本研究通过创新性可吸入LNP系统，实现了对肺癌肿瘤微环境中胶原纤维结构和免疫检查点PD-L1的双重调控，从而有效增强抗肿瘤免疫反应。该策略不仅在动物模型中展现出显著的肿瘤抑制效果和生存延长，还为实体瘤的免疫治疗提供了一种可推广的解决方案。研究结果提示，同时干预肿瘤微环境的物理屏障与免疫抑制机制，是提升免疫治疗响应率的关键。未来，该系统有望进一步优化，用于临床前研究并拓展至其他癌症，如乳腺癌肺转移模型。由于其局部高效递送和系统性免疫激活的特性，该方法在肺癌免疫治疗中具有高度转化潜力。

 

Bin Hu, William Stewart, Qijing Chen, Xiaoyang Xu, and Xue-Qing Zhang. Modulating tumor collagen fiber alignment for enhanced lung cancer immunotherapy via inhaled RNA. Nature Communications.