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该研究发现肺癌患者肿瘤组织中半胱氨酸和胱氨酸水平显著升高，且靶向胱氨酸代谢可促进巨噬细胞向抗肿瘤M1表型极化，同时上调PD-L1表达。通过结合PD-L1抗体治疗，可显著抑制小鼠皮下肿瘤生长，为肺癌免疫联合代谢治疗提供新策略。
文献概述
本文《Targeting Cystine Metabolism in the Lung Cancer Environment Enhances the Efficacy of Immune Checkpoint Inhibition》，发表于Advanced Science杂志，回顾并总结了半胱氨酸代谢在肺癌免疫微环境中的关键作用，以及其与PD-L1抗体联合治疗的潜力。
背景知识
非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的组织学类型，约占所有病例的80-85%。近年来，以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs）显著改善了晚期NSCLC患者的生存率，但总体有效率仅为20%-30%。因此，如何提高ICIs疗效成为研究热点。肿瘤微环境（TME）中的代谢重编程被认为是影响免疫治疗效果的重要因素。氨基酸代谢在TME中对肿瘤细胞的生存、增殖、迁移及免疫细胞功能调节具有深远影响。例如，精氨酸是T细胞生存和效应功能的重要营养因子，而肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）可通过上调精氨酸酶降解精氨酸，抑制T细胞活性。谷氨酰胺则作为T细胞和NK细胞的主要能量来源，其缺乏可导致IFN-𝛾表达下降。然而，半胱氨酸和胱氨酸在肺癌免疫治疗中的作用尚未完全阐明。
研究方法与实验
本研究首先对28例NSCLC患者的肿瘤组织及配对癌旁组织进行代谢组学分析，筛选出半胱氨酸和胱氨酸显著上调。通过KEGG通路富集分析，发现“半胱氨酸-蛋氨酸代谢”是主要富集通路。随后，流式细胞术和磁珠分选技术检测不同细胞类型中xCT（系统xc-）的表达，结果显示TAMs中xCT表达最高。进一步，小鼠腹腔巨噬细胞在胱氨酸缺乏培养基（CFM）中培养，并进行RNA-seq分析其基因表达变化。同时，构建小鼠皮下LLC肿瘤模型，给予胱氨酸缺乏饮食（CFD）或PD-L1抗体治疗，评估肿瘤生长、氧化损伤标志物MDA、PD-L1表达变化及免疫细胞浸润情况。通过GSH补充、NF-𝜅B抑制剂处理等手段，进一步探究胱氨酸缺乏诱导PD-L1上调的分子机制。
关键结论与观点
研究意义与展望
本研究揭示了胱氨酸代谢在TAM功能重编程中的关键作用，提出靶向胱氨酸代谢联合PD-L1抑制剂的治疗策略，为肺癌免疫治疗耐药问题提供了潜在解决方案。未来可进一步研究该代谢调控在其他肿瘤类型中的作用，探索其在临床转化中的可行性，并开发更特异的胱氨酸转运抑制剂以提高疗效。
结语
综上，本研究通过代谢组学分析、细胞功能实验及动物模型，揭示了胱氨酸在肺癌免疫微环境中的关键调控作用。靶向胱氨酸代谢可诱导巨噬细胞向抗肿瘤M1表型极化，同时上调PD-L1表达，提示其与PD-L1抗体的协同治疗效果。机制上，胱氨酸缺乏导致GSH减少，从而激活NF-𝜅B信号通路，促进PD-L1及M1基因表达。临床数据进一步支持低GSH水平与PD-1抑制剂疗效的相关性。该研究为肺癌免疫治疗提供了一种新的代谢干预策略，提示调节胱氨酸代谢可能成为提高ICIs疗效的有效手段。
