Molecular Therapy | 引人注目的癌症免疫治疗靶点研究

小赛推荐：

本文系统回顾了癌症细胞表面蛋白的最新研究进展，并评估了多种技术在靶点发现中的潜力，为癌症免疫治疗提供了新的思路。

 

文献概述
本文《Mapping the cancer surface proteome in search of target antigens for immunotherapy》，发表于《Molecular Therapy》杂志，回顾并总结了癌症细胞表面蛋白的研究进展，以及如何利用这些蛋白作为免疫治疗靶点。整段内容通过多种技术手段，如质谱、富集策略和计算工具，深入分析了癌症表面蛋白质组学，从而为免疫治疗提供了新的抗原靶点。

背景知识
癌症免疫治疗近年来取得了显著进展，尤其是针对细胞表面蛋白的靶向治疗。然而，目前仅有少数细胞表面蛋白被广泛用于免疫治疗，如PD-1、PD-L1、CTLA4等免疫检查点抑制剂，以及CD19和BCMA等用于血液肿瘤的CAR-T细胞疗法。文章指出，由于癌细胞表面抗原的异质性和抗原逃逸机制，寻找合适的靶点仍然是癌症免疫治疗的瓶颈。通过质谱技术、富集策略和计算工具，研究者可以更全面地分析癌症表面蛋白组，从而发现新的靶点。这些技术包括生物素标记、糖蛋白捕获、过氧化物酶介导的标记、代谢标记和酶促标记等。此外，文章还介绍了SURFY、Protter等计算工具，用于细胞表面分子注释和拓扑学预测，进一步提升靶点筛选的效率。研究强调，理想的靶点应高度表达于癌细胞而不在正常组织中，从而减少脱靶毒性。

 

提供肿瘤细胞系的体内移植药效模型构建服务，涵盖皮下、静脉或原位接种等多种方式。

了解更多

 

研究方法与实验
文章回顾了多种细胞表面蛋白富集方法，包括生物素标记、细胞表面捕获（CSC）、过氧化物酶介导的标记、代谢标记和酶促标记技术。这些方法通过不同的化学和生物学手段，对细胞表面蛋白进行高效富集和鉴定，克服了传统RNA测序和流式细胞术的局限性。例如，生物素标记利用NHS酯类试剂共价连接溶剂可及的赖氨酸或蛋白N端，而细胞表面捕获技术则通过氧化糖链生成二醛基团，并用酰肼类探针标记，从而富集细胞表面蛋白。过氧化物酶介导的标记技术（如APEX2和HRP）通过自由基反应实现高特异性标记，而代谢标记则依赖于非天然糖类类似物，通过细胞代谢整合到细胞表面糖蛋白中。

关键结论与观点

• 传统的RNA测序和流式细胞术无法有效区分细胞表面蛋白的密度和亚细胞定位，而质谱技术结合富集方法显著提高了靶点发现的效率。
• SurfY等机器学习工具通过高置信度细胞表面蛋白数据集，预测了约2886个细胞表面蛋白，准确率达到93.5%，并帮助研究者筛选高表达于癌细胞而低表达于正常细胞的抗原。
• 目前已有25项临床试验使用双特异性CAR-T细胞疗法，例如靶向CD19/CD20、CD19/CD22、BCMA/CD38等，以应对抗原逃逸问题。
• 文章强调，理想的免疫治疗靶点应为肿瘤特异性蛋白，即在癌细胞高表达而在正常组织中缺失或低表达，从而减少脱靶毒性。
• 各种富集策略（如NHS-SS生物素、CSC、APEX2）已被应用于癌症研究，例如AML、多发性骨髓瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤等，有效识别了新的靶点如ADGRE2、CD59、CD97、SEMA4A、CCR10、TXNDC11等。

研究意义与展望
文章强调，未来癌症免疫治疗的发展需要更精确的细胞表面蛋白图谱，以及更高效的靶点筛选策略。双特异性CAR-T细胞疗法有望克服抗原逃逸，但需要进一步优化靶点组合。此外，文章指出，当前技术仍存在蛋白标记效率低、非特异性富集等问题，未来需改进富集方法和计算工具，以提高靶点识别的准确性和可重复性。

 

提供基因编辑大鼠模型定制服务，满足基础生物学、疾病模型构建、药物研发等多领域研究需求。

了解更多

 

结语
癌症免疫治疗的成功依赖于靶向细胞表面蛋白的精准性，而当前技术仍面临挑战。文章系统综述了多种表面蛋白富集策略，并提出结合质谱分析与计算工具，可有效识别高特异性靶点。未来，进一步优化技术、扩大临床样本分析、并提升靶点筛选的准确性，将推动癌症免疫治疗进入更广泛的应用阶段。

 

Francesco Di Meo, Brandon Kale, John M Koomen, and Fabiana Perna. Mapping the cancer surface proteome in search of target antigens for immunotherapy. Molecular Therapy.