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本研究开发了一种新型aOX40-mIL2-Fc双特异性抗体，通过同时耗竭肿瘤浸润Treg并促进CD8+T细胞扩增，有效增强抗肿瘤免疫反应，且毒性显著降低。此外，该抗体与PD-L1阻断剂联用进一步提升了治疗效果，为克服免疫检查点阻断耐药性提供了潜在策略。
文献概述
本文《Dual targeting OX40 and IL-2 receptor enhances antitumor activity through tumor-infiltrating Treg depletion and CD8+ T-cell proliferation》，发表于《Journal for Immunotherapy of Cancer》杂志，回顾并总结了一种新型双特异性抗体aOX40-mIL2-Fc在肿瘤免疫治疗中的应用及其机制研究。该抗体通过OX40靶向和IL-2信号调节，显著改善了传统IL-2治疗中的Treg扩增和外周毒性问题，同时增强肿瘤微环境中CD8+ T细胞的功能，提升抗肿瘤效果。
背景知识
OX40是TNF受体家族成员，在激活的T细胞上短暂表达，尤其在Treg细胞中高表达，使其成为调节肿瘤免疫微环境的重要靶点。IL-2则是一种多效性细胞因子，传统上用于刺激细胞毒性T细胞和NK细胞，但其高剂量治疗常伴随严重毒性，限制临床应用。已有研究尝试通过IL-2突变体减少对Treg的激活，但仍存在外周NK细胞扩增问题。本文研究通过结构优化和受体结合调控，构建了aOX40-mIL2-Fc，有效减少Treg并增强CD8+ T细胞扩增，同时降低毒性。该策略为肿瘤免疫治疗提供了新的方向，特别是在与PD-L1阻断剂联用方面，具有协同增强疗效的潜力。
研究方法与实验
研究团队构建了aOX40-mIL2-Fc双特异性抗体，通过物理阻断Fab结构域并引入N88D突变以降低IL-2的Rβ结合能力。该抗体在MC38和CT26小鼠肿瘤模型中进行抗肿瘤活性评估，并通过流式细胞术和单细胞RNA测序分析T细胞亚群变化。此外，还评估了其与PD-L1阻断抗体的协同效应，并进行毒性评估，包括体重变化、血清IFN-γ水平和NK细胞扩增。
关键结论与观点
研究意义与展望
本研究提供了一种创新的IL-2融合抗体设计策略，解决了传统治疗中Treg扩增和系统性毒性问题。未来可探索其在其他肿瘤模型中的应用，并评估其在联合免疫治疗中的长期疗效和安全性。此外，该方法可能适用于其他免疫刺激细胞因子的优化，以实现更精准的肿瘤免疫调控。
结语
本研究成功设计了一种新型OX40和IL-2受体双靶向融合抗体aOX40-mIL2-Fc，有效实现肿瘤微环境中Treg细胞的耗竭并促进CD8+ T细胞扩增与功能增强。该抗体在小鼠模型中显示出良好的抗肿瘤活性和较低的外周毒性，且与PD-L1阻断剂联用进一步提升治疗效果。研究强调了IL-2信号在OX40抗体介导的抗肿瘤免疫中的重要性，并揭示了Treg耗竭和CD8+ T细胞激活在抗肿瘤中的协同作用机制。该策略为未来的肿瘤免疫治疗提供了新的方向，尤其在克服免疫检查点抑制剂耐药方面具有重要临床转化潜力。
