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该研究开发了一种表达抗-CD47纳米抗体的溶瘤疫苗病毒（OVV），通过增强先天性和适应性免疫细胞的浸润和激活，显著提升淋巴瘤的抗肿瘤免疫反应。该平台在克服传统抗CD47抗体介导的红细胞凝集问题的同时，还表现出与CAR-T细胞疗法协同增效的潜力，为淋巴瘤免疫治疗提供了一种创新的双功能治疗策略。
文献概述
本文《An oncolytic vaccinia virus expressing anti-CD47 nanobody exerts enhanced antitumor activity by mediating innate and adaptive immune cell infiltration and activation in the lymphoma tumor microenvironment》，发表于Haematologica杂志，回顾并总结了靶向CD47的溶瘤病毒在淋巴瘤免疫治疗中的作用机制与疗效。文章指出，该新型病毒平台通过局部表达抗CD47纳米抗体，有效激活巨噬细胞、NK细胞和T细胞，同时避免对红细胞的毒性作用，为非霍奇金淋巴瘤治疗提供了新的策略。
背景知识
CD47是一种‘别吃我’信号蛋白，在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中高表达，与肿瘤进展和治疗耐药密切相关。阻断CD47/SIRPα信号通路可增强巨噬细胞介导的肿瘤吞噬作用，已有抗体如Hu5F9-G4在临床试验中显示出一定疗效，但仍存在治疗相关毒性及免疫抑制性肿瘤微环境等挑战。溶瘤病毒（OVV）是一类选择性感染并裂解肿瘤细胞的病毒载体，同时具备激活抗肿瘤免疫反应的潜力。然而，如何在提高局部免疫激活的同时降低系统毒性，是当前肿瘤免疫治疗的重要研究方向。本文通过基因工程手段，构建表达抗CD47纳米抗体（特别是与IgG1 Fc融合）的OVV，旨在解决上述问题，并探索其与CAR-T细胞治疗的协同作用。
研究方法与实验
研究人员构建了两种表达抗CD47纳米抗体的OVV：一种为表达抗小鼠CD47纳米抗体（OVV-mCD47nb），另一种为表达抗人CD47纳米抗体与IgG1 Fc融合蛋白（OVV-hCD47nb-G1）。通过体外感染淋巴瘤细胞系（如A20和Raji）评估病毒的感染性和表达水平，并利用流式细胞术和免疫组化分析纳米抗体的结合能力及功能。动物实验中，采用BALB/c、SCID及NSG小鼠构建皮下及系统性淋巴瘤模型，评估肿瘤生长、免疫细胞浸润、生存率及血红蛋白水平。同时，研究OVV-hCD47nb-G1与CD19 CAR-T细胞联合治疗的协同效应。
关键结论与观点
研究意义与展望
该研究为CD47靶向的溶瘤病毒平台提供了一种新的治疗范式，通过局部表达纳米抗体与Fc融合蛋白，实现双重免疫激活并降低系统毒性。未来可进一步评估其在免疫健全动物模型中的疗效，并探索其在其他血液肿瘤及实体瘤中的应用潜力。
结语
本研究成功构建了一种表达抗CD47纳米抗体的溶瘤病毒平台（OVV-hCD47nb-G1），在非霍奇金淋巴瘤模型中展现出优异的抗肿瘤活性和安全性。该平台不仅通过阻断CD47/SIRPα信号增强巨噬细胞吞噬功能，还通过Fc片段激活NK细胞，同时重塑肿瘤微环境，提升T细胞浸润。此外，OVV-hCD47nb-G1在与CAR-T细胞联合治疗中显著增强疗效，克服了CAR-T细胞浸润不足的瓶颈。这一策略为淋巴瘤免疫治疗提供了新的思路，并具有临床转化潜力，尤其适用于表达CD47的复发/难治性DLBCL患者。
