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该研究揭示了FSTL3在结直肠癌相关成纤维细胞（CCAFs）中通过TfR1/AKT/mTOR信号通路促进血管生成拟态（VM）的关键作用，同时展示了FSTL3靶向抗体与贝伐单抗联合治疗在抑制VM和转移方面的协同效果。
文献概述
本文《Cancer-associated fibroblasts expressing FSTL3 promote vasculogenic mimicry formation and drive colon cancer malignancy》，发表于《Cell Death & Disease》杂志，回顾并总结了FSTL3在结直肠癌相关成纤维细胞中通过调控肿瘤微环境促进血管生成拟态的机制，以及其与患者预后不良的相关性。文章进一步探讨了FSTL3靶向抗体与贝伐单抗的协同抗肿瘤效果，为结直肠癌抗血管生成治疗耐药问题提供了新的解决方案。
背景知识
结直肠癌（CRC）是一种高度异质性且血管丰富的恶性肿瘤，传统抗血管生成治疗（如VEGF靶向疗法）常因耐药问题而受限。血管生成拟态（VM）是一种由肿瘤细胞自主形成的血管样结构，不依赖内皮细胞，且与肿瘤侵袭性和不良预后相关。研究发现，肿瘤微环境中的癌相关成纤维细胞（CAFs）在VM形成中起关键作用，但其具体机制尚不明确。FSTL3（Follistatin-like 3）是一种分泌型糖蛋白，已知其通过BMP/SMAD通路促进胃癌上皮间质转化（EMT），并可通过拮抗activin、TGF-β等因子参与肿瘤进展。本研究首次揭示FSTL3在结直肠癌成纤维细胞中高表达，并受低氧诱导，通过结合TfR1（转铁蛋白受体1）激活AKT/mTOR通路，增强肿瘤细胞内皮样转化和VM形成，为结直肠癌治疗提供了新的靶点。
研究方法与实验
研究整合了多个公开结直肠癌数据集（TCGA-COAD、GSE39582、GSE17536），通过WGCNA分析筛选与CAFs浸润和VM相关的核心基因。结合单细胞测序数据，研究团队验证了FSTL3在CAFs中特异性表达，并与不良预后显著相关。通过免疫组化和免疫荧光染色，作者在157例患者样本中确认FSTL3与VM结构共定位。在体外和体内模型中，FSTL3沉默或抗体阻断显著抑制VM形成，且联合贝伐单抗进一步增强疗效。
关键结论与观点
研究意义与展望
本研究首次明确FSTL3+ CCAFs在结直肠癌VM形成中的核心作用，揭示了低氧微环境下CAFs与肿瘤细胞之间的非VEGF依赖性血管生成机制。这为抗血管生成耐药提供了解释，并支持靶向FSTL3与VEGF双重干预策略。未来可进一步研究FSTL3/TfR1通路的调控机制，以及其在其他肿瘤类型中的保守性。同时，FSTL3作为潜在血浆标志物，可用于结直肠癌早期诊断或治疗监测。
结语
本研究系统性地揭示了FSTL3在结直肠癌相关成纤维细胞中通过调控TfR1/AKT/mTOR信号通路促进VM形成的作用机制。FSTL3不仅作为低氧诱导的促肿瘤因子，还与患者不良预后显著相关。靶向FSTL3的抗体可有效抑制VM，且与贝伐单抗协同作用显著，为结直肠癌抗血管治疗耐药提供了新的干预策略。该研究拓展了对肿瘤微环境中成纤维细胞异质性及其促VM机制的认知，为开发基于FSTL3或TfR1的联合治疗方案奠定基础。
