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本研究开发了靶向LRRC15的放射免疫治疗平台DUNP19，结合放射性同位素实现非侵入性成像与高效治疗，有效抑制多种实体瘤进展并增强免疫检查点抑制剂疗效，具有广泛的临床转化潜力。
文献概述
本文《Development of a leucine-rich repeat-containing protein 15-targeted radio-immunotheranostic approach to deplete pro-tumorigenic mechanisms and immunotherapy resistance》，发表于Signal Transduction and Targeted Therapy杂志，回顾并总结了LRRC15作为癌症治疗靶点的潜力，以及DUNP19抗体在肿瘤靶向、成像和治疗中的应用。该研究基于LRRC15在TGFβ驱动的肿瘤相关成纤维细胞和癌细胞中的高表达，而健康组织中表达极少的特点，开发了一种高亲和力、可内化的抗体，并将其与放射性同位素结合，用于非侵入性肿瘤成像和放射免疫治疗。研究进一步评估了其在多种异种移植和同系肿瘤模型中的治疗效果，并通过转录组分析揭示其对TGFβ驱动的耐药信号通路的清除作用，为后续联合免疫检查点阻断治疗提供了理论依据。
背景知识
LRRC15（富含亮氨酸重复蛋白15）是一种由TGFβ诱导表达的跨膜蛋白，主要在来源于间充质干细胞的癌细胞和癌症相关成纤维细胞（CAFs）中高表达，而在正常组织中表达极低，因此是一个理想的癌症靶点。目前，免疫检查点抑制剂（ICIs）在多种实体瘤中疗效受限，尤其是那些具有免疫排斥微环境的肿瘤，而LRRC15+ CAFs已被证实与免疫排斥、治疗耐药及疾病侵袭性相关。因此，靶向LRRC15的治疗策略可能重塑肿瘤微环境，增强免疫细胞浸润并提高ICIs疗效。DUNP19是一种全人源IgG1单克隆抗体，具有高亲和力和快速内化能力，使其成为理想的放射免疫治疗（RIT）载体。该抗体与Lutetium-177结合后，可有效靶向并清除LRRC15+ 肿瘤细胞和基质细胞，同时诱导DNA损伤，发挥交叉火力效应，杀伤周围抗原阴性细胞。此外，该研究还表明，RIT治疗后肿瘤转录组中TGFβ驱动的耐药信号显著降低，并在联合ICIs治疗中实现持久完全缓解，为癌症免疫治疗耐药问题提供了新的解决方案。
研究方法与实验
研究人员开发了一种高亲和力、可内化的抗LRRC15单克隆抗体DUNP19，并将其与64Cu或177Lu标记，分别用于正电子发射断层扫描（PET）成像和放射免疫治疗（RIT）。在多个小鼠异种移植模型中评估DUNP19的靶向特异性、生物分布、治疗效果及其对肿瘤微环境的影响。通过转录组分析研究RIT治疗后基因表达变化，特别关注与TGFβ信号、免疫排斥、免疫检查点阻断耐药相关的基因表达改变。此外，在同系肿瘤模型中，评估DUNP19-RIT与抗CTLA4和抗PD1抗体的协同效应。
关键结论与观点
研究意义与展望
本研究为靶向LRRC15的癌症治疗提供了一种新型放射免疫治疗平台，结合了诊断与治疗双重功能，为个性化肿瘤治疗和剂量规划提供了可能性。该方法特别适用于治疗具有免疫排斥微环境和耐药性的肿瘤，未来可进一步探索其在多种实体瘤中的临床转化潜力，并评估其与不同免疫治疗策略的协同效应。
结语
本研究成功开发并验证了一种新型放射免疫治疗平台DUNP19，靶向LRRC15+ 肿瘤细胞及基质细胞。通过结合177Lu，该抗体不仅能有效抑制肿瘤生长，还能重塑肿瘤微环境，降低TGFβ信号和免疫排斥相关基因表达，从而提高免疫检查点抑制剂的疗效。研究还显示，该平台在不同肿瘤模型中均具有良好的生物分布和治疗效果，且毒性可控。未来，该方法有望拓展至更多癌症类型的临床前研究，并为治疗耐药性肿瘤提供新的策略。
