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本研究评估了CM326，一种靶向TSLP的单克隆抗体，在难治性慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）患者中的安全性和有效性。结果显示，CM326在治疗16周后可显著改善鼻息肉评分（NPS），特别是在基线TSLP水平高于330 fg/mL的患者中效果更佳。此外，TSLP水平可作为潜在的疗效预测生物标志物，为精准治疗提供新思路。
文献概述
本文《An anti-TSLP monoclonal antibody for uncontrolled CRSwNP: the DUBHE randomized clinical trial》，发表于
背景知识
慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）是一种慢性鼻腔和鼻窦黏膜炎症性疾病，影响全球约2%-4%人群。其主要症状包括鼻塞、流涕、头痛及嗅觉减退，严重影响患者生活质量。尽管现有治疗（如局部或全身性糖皮质激素、手术）已广泛应用，仍有部分患者病情难以控制。研究表明，CRSwNP具有异质性炎症表型，其中嗜酸性炎症（ECRSwNP）与IL-4/IL-5升高及组织嗜酸性粒细胞浸润相关，而中性粒细胞炎症则为另一亚型。因此，针对不同炎症表型的精准治疗成为研究热点。
Thymic stromal lymphopoietin（TSLP）是上皮细胞在炎症刺激下分泌的细胞因子，可激活树突状细胞、2型固有淋巴细胞（ILC2）和Th2细胞，促进IL-4、IL-5、IL-9、IL-13等2型细胞因子分泌，从而放大2型免疫应答。已有研究显示，靶向TSLP的单抗tezepelumab在哮喘患者中可有效减少急性发作，且作用机制独立于Th2表型，提示TSLP抑制可能具有更广泛的治疗潜力。
CM326是一种靶向TSLP的人源化单抗，其在前期1期临床试验中显示良好的安全性、线性药代动力学及低免疫原性，为进入2期临床试验提供支持。本研究的DUBHE试验进一步评估CM326在CRSwNP患者中的安全性和有效性，并探索TSLP作为疗效预测生物标志物的可行性，旨在为TSLP靶向治疗提供更广泛的应用前景。
研究方法与实验
本研究为一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的1b/2a期临床试验，纳入84例难治性CRSwNP患者，根据基线组织嗜酸性粒细胞水平进行分层。患者被随机分为两组：每两周（Q2W）接受CM326 220mg或安慰剂（40 vs 20例），以及每四周（Q4W）接受CM326 220mg或安慰剂（20 vs 4例），治疗持续16周后进入36周开放标签扩展期和12周随访期。主要终点为CM326的安全性及ECRSwNP患者第16周NPS评分变化，次要终点包括nonECRSwNP患者NPS变化及PD标志物变化。
关键结论与观点
研究意义与展望
本研究首次在CRSwNP患者中探索TSLP作为疗效预测生物标志物的潜力，并验证CM326在ECRSwNP中的治疗价值。未来需进一步扩大样本量，验证CM326在不同人群中的疗效及长期安全性。此外，TSLP是否可作为CRSwNP炎症分型的可靠指标，以及其在不同治疗方案中的应用价值仍需深入研究。CM326作为新一代抗TSLP单抗，其在哮喘及过敏性炎症中的应用已初步验证，未来可拓展至其他2型炎症相关疾病，如过敏性哮喘、特应性皮炎等。
结语
本研究通过DUBHE临床试验，系统评估了CM326在治疗难治性慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）患者中的安全性和有效性。研究发现，CM326在每两周给药方案下可显著改善鼻息肉评分（NPS），并降低2型炎症标志物，如IL-5、IL-13、嗜酸性粒细胞等。同时，研究首次提出血浆TSLP水平（>330 fg/mL）可作为疗效预测标志物，为个体化治疗提供依据。CM326在ECRSwNP患者中疗效显著，而在nonECRSwNP患者中作用有限，提示其可能对特定炎症表型更具优势。总体而言，CM326具有良好的耐受性及持续疗效，未来需进一步开展多中心、大样本3期临床试验，以验证其在更广泛CRSwNP人群中的应用价值。该研究为TSLP靶向治疗在CRSwNP中的应用奠定了基础，也为其他2型炎症疾病的抗体治疗提供新思路。
