Nature Medicine | Patritumab Deruxtecan在HR+HER2−晚期乳腺癌中的疗效研究

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该研究首次在HR+HER2−晚期乳腺癌中系统性评估Patritumab Deruxtecan（HER3-DXd）的疗效与安全性，并探索其潜在的疗效预测生物标志物，为个性化抗体药物偶联物（ADC）治疗提供新思路。

 

文献概述
本文《Patritumab deruxtecan in HR+HER2− advanced breast cancer: a phase 2 trial》，发表于《Nature Medicine》杂志，回顾并总结了HER3-DXd在HR+HER2−晚期乳腺癌患者中的疗效与安全性，并通过基线和治疗中肿瘤样本的分析，探索可能的疗效与耐药生物标志物，为ADC药物的个体化应用提供依据。

背景知识
乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤之一，其中HR+HER2−晚期乳腺癌患者通常接受CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗作为一线方案。然而，约50%的患者在两年内进展并需接受化疗，而传统化疗毒副作用大且疗效有限。抗体–药物偶联物（ADC）通过靶向抗体将细胞毒性药物特异性递送至肿瘤细胞，近年来在乳腺癌治疗中展现出显著疗效。Patritumab Deruxtecan（HER3-DXd）是一种靶向HER3的ADC，其在先前研究中显示出初步疗效，但尚缺乏系统的疗效预测与耐药机制研究。本研究旨在填补HER3-DXd在HR+HER2−乳腺癌中的疗效预测与作用机制空白，为后续精准治疗策略提供理论支持。

 

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研究方法与实验
在ICARUS-BREAST01研究中，99名HR+HER2−晚期乳腺癌患者在进展CDK4/6抑制剂与一线化疗后接受HER3-DXd治疗（5.6 mg/kg，每三周一次静脉注射）。研究主要终点为由研究者评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DoR）与安全性。此外，收集基线（BL）与治疗中的肿瘤样本进行基因组、转录组与空间分布分析，以探索与疗效相关的潜在生物标志物。

关键结论与观点

• HER3-DXd在HR+HER2−晚期乳腺癌患者中展现出良好的抗肿瘤活性，总体ORR为53.5%，临床获益率（CBR）达62.6%。
• 在HER2-low（1+或2+）与HER2-0患者中，ORR分别为60%和48.7%，PFS分别为12.8个月与9.1个月。
• 基线HER3高表达与较长PFS趋势相关，但与ORR无显著关联；空间分布分析显示cluster 0（HER3+细胞周围为结缔组织、低免疫浸润）与疗效相关。
• 治疗中样本分析显示，HER3-DXd+细胞比例与肿瘤缩小显著相关，且在HER3-DXd+肿瘤中观察到IFN信号通路激活。
• 安全性分析显示，最常见的治疗相关不良事件为疲劳（83%）、恶心（75%）、腹泻（53%）与脱发（40%），而ILD发生率较低（8.1%），多为低级别。
• 携带ESR1突变的患者对HER3-DXd疗效较差，提示其可能与耐药相关。

研究意义与展望
HER3-DXd在HR+HER2−晚期乳腺癌中展现出有前景的疗效与可控的安全性，为该类患者提供新的治疗选择。研究结果提示HER3表达水平与空间分布、ESR1突变及IFN响应可能作为疗效预测生物标志物。未来需更大规模的III期临床试验进一步验证其疗效，并探索更精准的患者分层策略。

 

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结语
本研究系统评估了HER3-DXd在HR+HER2−晚期乳腺癌患者中的疗效与安全性，发现其总体缓解率超过50%，且耐受性良好。探索性生物标志物分析提示HER3的空间分布、ESR1突变状态及IFN响应可能与疗效相关，为后续研究提供方向。该研究为ADC在乳腺癌中的应用提供了新的证据，支持其在特定亚型中的潜在作用，并强调了个体化治疗的重要性。

 

Barbara Pistilli, Fernanda Mosele, Noemie Corcos, Dalila Sellami, and Guillaume Montagnac. Patritumab deruxtecan in HR+HER2− advanced breast cancer: a phase 2 trial. Nature Medicine.