小赛推荐：
本研究首次评估了针对EGFR和HER3的双特异性抗体药物BL-B01D1在转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者中的安全性和有效性。该药物在先前治疗失败的患者中显示出良好的抗肿瘤活性，尤其在2.5 mg kg⁻¹剂量组，客观缓解率（cORR）达到39.6%，疾病控制率（DCR）达79.2%。此外，该药物在安全性方面可控，主要不良事件包括贫血、白细胞减少症等，为未来研究提供了重要依据。
文献概述
本文《A bispecific antibody–drug conjugate targeting EGFR and HER3 in metastatic esophageal squamous cell carcinoma: a phase 1b trial》，发表于《Nature Medicine》杂志，回顾并总结了靶向EGFR和HER3的双特异性抗体药物BL-B01D1在转移性食管鳞状细胞癌患者中的临床试验结果。研究评估了该药物在先前接受过治疗的ESCC患者中的安全性、耐受性及抗肿瘤活性，最终确定推荐的II期剂量为2.5 mg kg⁻¹，每3周一次。研究结果显示，该药物在2.5 mg kg⁻¹剂量下具有良好的抗肿瘤活性，同时安全性可控，为未来研究提供了重要依据。
背景知识
食管鳞状细胞癌（ESCC）是全球最常见的食管癌类型，其进展迅速且治疗选择有限。尽管免疫检查点抑制剂联合铂类化疗已成为一线治疗，但多数患者最终产生耐药性，且二线治疗如伊立替康的客观缓解率（ORR）不超过10%。因此，开发新的治疗策略迫在眉睫。EGFR和HER3作为ErbB家族的重要成员，常在多种胃肠道肿瘤中共同表达，并与肿瘤发生和进展相关。HER3介导EGFR靶向治疗耐药，因此同时靶向EGFR和HER3可能有效克服耐药机制。BL-B01D1是一种新型抗体药物偶联物（ADC），由EGFR×HER3双特异性抗体与拓扑异构酶I抑制剂（Ed-04）通过可裂解连接子结合，能够靶向肿瘤细胞并释放细胞毒性药物，同时通过Fc区介导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）。尽管已有初步研究显示该药物在多种实体瘤中具有抗肿瘤活性，但其在ESCC患者中的具体应用尚属首次。本研究旨在进一步验证其在转移性ESCC患者中的安全性和疗效，为后续II期及III期临床试验提供依据。
研究方法与实验
本研究为开放标签、多中心、I期剂量扩展试验（BL-B01D1-103，ClinicalTrials.gov: NCT05262491），共纳入82例既往治疗失败的转移性ESCC患者。其中22例接受2.0 mg kg⁻¹剂量，60例接受2.5 mg kg⁻¹剂量，每3周第1和第8天输注。主要终点为推荐II期剂量（RP2D），次要终点包括安全性、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）。安全性分析涵盖所有82例患者，疗效分析基于RECIST v.1.1标准评估73例可评估患者。此外，研究还进行了药代动力学（PK）和生物标志物分析，以探索药物暴露与疗效或安全性之间的关系，以及EGFR和HER3表达水平与抗肿瘤响应的相关性。
关键结论与观点
研究意义与展望
本研究为EGFR和HER3双靶向ADC在转移性ESCC中的首次临床评估，证实其在免疫治疗耐药患者中的疗效。BL-B01D1的推荐II期剂量（RP2D）为2.5 mg kg⁻¹，每3周第1和第8天输注。该剂量组在疗效和安全性方面优于2.0 mg kg⁻¹组，为后续II期和III期研究提供依据。尽管EGFR和HER3表达未与疗效直接相关，但该药物可能通过双靶向机制克服耐药，值得进一步探索。未来研究应验证其在更大人群中的疗效和安全性，并探索预测性生物标志物以优化患者筛选。此外，该药物的开发为其他胃肠道肿瘤的双靶向ADC研究提供参考，具有广泛的应用前景。
结语
BL-B01D1在转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者中展现出可控的安全性和显著的抗肿瘤活性，尤其是在推荐II期剂量（2.5 mg kg⁻¹）下，客观缓解率（cORR）达39.6%，疾病控制率（DCR）达79.2%。尽管部分患者出现间质性肺病（ILD）和血液学毒性，但多数可控，且可通过类固醇支持治疗缓解。本研究首次证实该双特异性抗体药物偶联物在免疫治疗耐药ESCC患者中的应用潜力，为后续II期及III期临床试验奠定基础。未来研究将重点验证其在更广泛患者群体中的疗效，并探索生物标志物以优化患者选择。此外，该研究还为双靶向ADC在胃肠道肿瘤中的开发提供重要参考，具有转化医学和个体化治疗的广阔前景。
