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该研究开发了一种基于TriMab的条件性双靶点T细胞衔接器，通过调节结合亲和力和免疫突触形成机制，显著提高治疗指数，为实体瘤治疗提供了新的解决方案。
文献概述
本文《Improving dual targeting selectivity in T-cell engagers via synapse-gated and affinity-tuned trispecific antibody design》，发表于mAbs杂志，回顾并总结了利用三特异性抗体（TriMab）实现T细胞衔接器的条件性双靶点识别，从而提高实体瘤治疗选择性的策略。文章指出，传统T细胞衔接器在治疗实体瘤方面受限于靶向特异性，容易引发非肿瘤靶向毒性，进而限制其治疗指数。该研究通过引入一个非活性锚定臂（如抗ROR1）和一个亲和力调节的活性臂（如抗EGFR），结合抗CD3结构，实现AND门控的靶向机制，仅在双阳性细胞上形成有效的免疫突触，从而提高选择性并降低毒性。
背景知识
T细胞衔接器（TCEs）是一种重要的免疫治疗药物，能够将患者的T细胞重定向以攻击癌细胞。然而，在实体瘤治疗中，由于缺乏肿瘤特异性抗原，传统TCEs常常对正常组织产生毒性，限制其临床应用。为解决这一问题，研究团队开发了TriMab技术，通过双靶点识别机制提高特异性，同时维持单克隆抗体（mAb）样式的药代动力学特性。研究中使用的锚定臂（如抗ROR1）和活性臂（如抗EGFR）均经过亲和力优化，确保仅在双阳性细胞上激活T细胞，从而实现AND门控机制。此外，研究还验证了该方法在不同靶点组合中的通用性，例如HER2/EGFR TriMab，进一步证明其广泛适用性。该研究为双靶点T细胞衔接器的工程化提供了系统性策略，并为提高实体瘤治疗的安全性和有效性奠定了基础。
研究方法与实验
研究团队采用DuetMab平台构建TriMab分子，其包含三个不同的抗原结合片段（Fab）：一个高亲和力锚定臂（如抗ROR1），一个亲和力降低的活性臂（如抗EGFR[v1-v3]），以及一个T细胞招募臂（抗CD3）。通过引入KiH突变（knob-into-hole）和静电导向突变（electrostatic steering mutations）促进重链和轻链的正确配对，同时在CH3结构域引入L234F、L235E、P331S突变以降低Fc介导的免疫效应功能。研究使用流式细胞术、生物层干涉测量（BLI）和共聚焦成像等方法评估分子结合特性和免疫突触形成情况，并在小鼠异种移植模型中测试抗肿瘤活性和药代动力学。
关键结论与观点
研究意义与展望
该研究提供了一种通用的双靶点T细胞衔接器设计策略，为提高实体瘤治疗的安全性提供了新思路。未来，该平台可扩展至更多靶点组合，并在临床前模型中进一步评估其安全性和有效性。此外，TriMab的分子工程策略可为下一代T细胞衔接器的开发提供范式，特别是在个性化癌症免疫治疗中具有广泛应用潜力。
结语
本研究成功构建并验证了TriMab技术在T细胞衔接器中的应用，该方法通过结合亲和力调节与免疫突触控制，实现了双靶点依赖的T细胞激活，显著提高了对实体瘤的靶向选择性并降低毒性。研究结果表明，TriMab具备良好的药代动力学和开发性，适用于多种肿瘤抗原组合。未来，该平台有望为癌症免疫治疗提供更安全、更有效的T细胞衔接器设计范式，尤其在针对缺乏肿瘤特异性抗原的实体瘤中具有重要应用前景。
