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本研究通过引入4-1BB和OX40衍生的间隔区优化CD30 CAR设计，有效减少与Fc受体相关的脱靶激活和细胞因子释放，同时维持抗肿瘤活性。为提升CAR-T细胞疗法在CD30阳性血液系统恶性肿瘤中的应用提供了新的结构工程策略。
文献概述
本文《4-1BB和OX40衍生间隔区增强CD30 CAR在CD30阳性淋巴瘤模型中的活性与安全性》，发表于《Molecular Therapy》杂志，回顾并总结了CD30靶向CAR-T细胞疗法中，不同间隔区对其功能、持久性和安全性的影响。研究通过优化间隔区设计，显著降低CAR-T细胞与单核细胞或NK细胞之间的非特异性相互作用，同时在体内实验中增强CAR-T细胞的肿瘤浸润能力，减少炎症因子释放，为后续临床开发提供结构优化方案。
背景知识
CD30是一种在多种血液系统恶性肿瘤中高表达的免疫受体，包括经典霍奇金淋巴瘤（cHL）和T细胞淋巴瘤。当前，基于小鼠抗体HRS-3的CD30 CAR-T细胞在临床试验中表现出良好的安全性与初步疗效，但CAR-T细胞持久性差，导致一年无进展生存率较低。间隔区（hinge/spacer）作为CAR结构中影响抗原识别距离和免疫突触形成的重要结构域，其来源可显著影响CAR-T细胞的功能稳定性。野生型IgG1间隔区由于可与Fc受体结合，导致CAR-T细胞非特异性激活、细胞因子释放增加及体内持久性下降。本研究通过识别HRS-3抗体在CD30上的结合表位，并引入新型间隔区，探索其在结构和功能上的优化潜力，以解决现有CAR设计中的局限性。
研究方法与实验
研究人员首先通过噬菌体展示筛选技术鉴定HRS-3抗体在CD30上的结合表位，发现其主要位于CRD5结构域。基于此，设计并测试了多种来源于不同免疫受体（OX40、4-1BB、CD44、CD96）的间隔区，并在体外和体内模型中评估其对CAR-T细胞功能的影响，包括细胞因子释放、细胞毒性、T细胞扩增能力及持久性。
关键结论与观点
研究意义与展望
本研究为CD30阳性淋巴瘤的CAR-T细胞疗法提供了结构优化的新策略。4-1BB和OX40间隔区的引入不仅增强了CAR-T细胞的功能稳定性，也降低了与Fc受体相关的系统性毒性。未来，该结构优化策略可应用于其他IgG1间隔区相关的CAR设计，以提升其在血液肿瘤和实体瘤中的治疗指数。此外，人源化scFv与优化间隔区的结合有望减少免疫原性，提高CAR-T细胞的临床适用性，为个体化免疫治疗提供更安全有效的CAR结构。
结语
综上所述，本研究通过结构解析和功能验证，明确了HRS-3抗体在CD30上的结合位点，并基于此开发了4-1BB和OX40衍生的间隔区CAR结构。这些新型间隔区不仅减少了与Fc受体相关的非特异性激活和细胞因子释放，还在体外和体内实验中保持强效的抗肿瘤活性。人源化HRS-3 scFv与4-1BB间隔区的组合在保持高效靶向性的同时，避免了脱靶毒性，为CD30阳性淋巴瘤的免疫治疗提供了更优的工程化T细胞结构。这些发现为CAR-T细胞治疗在CD30阳性血液肿瘤中的进一步临床转化奠定了基础，并为间隔区工程在免疫治疗中的优化提供了新思路。
