Molecular Cancer | 靶向PD-L1免疫治疗耐药机制与联合策略

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该综述系统总结了PD-L1靶向免疫治疗耐药的多种机制，并提出结合肿瘤微环境调控、新抗原靶向和人工智能技术等创新策略，为提升免疫治疗疗效提供了理论支持。

 

文献概述
本文《Overcoming resistance to anti-PD-L1 immunotherapy: mechanisms, combination strategies, and future directions》，发表于《Molecular Cancer》杂志，回顾并总结了PD-L1在肿瘤免疫逃逸中的作用，及其靶向治疗中出现的原发和获得性耐药机制。文章还探讨了多种联合治疗策略，如免疫检查点抑制剂与化疗、放疗、CAR-T细胞治疗和代谢免疫治疗的整合，以期提高难治性癌症的疗效。

背景知识
PD-L1与T细胞表面的PD-1结合，抑制T细胞活性，使肿瘤逃避免疫监视。抗PD-L1/ PD-1抗体治疗已在多种癌症中获得临床批准，但仅15%-25%患者产生持久疗效，耐药问题成为临床应用的重大障碍。研究指出，PD-L1表达水平、肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI）及免疫微环境（TME）的异质性均影响治疗反应。此外，性别差异、抗原呈递缺陷、IFN-γ信号通路失调等因素也与耐药相关。目前，如何有效评估PD-L1表达、优化患者分层、联合治疗逆转免疫抑制微环境成为研究重点。因此，探索耐药机制并制定个性化治疗方案具有重要临床价值。

 

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研究方法与实验
该研究通过文献综述方式系统分析PD-L1靶向治疗耐药的分子机制及肿瘤微环境中免疫细胞浸润、抗原呈递、细胞因子表达等关键环节。同时，作者回顾了多项临床试验数据，探讨PD-L1表达检测方法（如肿瘤比例评分TPS和综合阳性评分CPS）在不同癌症中的适用性及局限性。此外，作者还分析了多种联合治疗策略，如与化疗、放疗、代谢免疫治疗、CAR-T细胞治疗的整合，以及人工智能和多组学技术在预测免疫治疗反应中的应用。

关键结论与观点

• PD-L1表达水平和肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）状态是预测抗PD-L1治疗反应的重要生物标志物，但其表达存在肿瘤异质性和性别差异，限制了其作为单一指标的准确性。
• 主要耐药机制包括：PD-L1低表达或缺失、TIL缺失导致免疫冷肿瘤、抗原呈递机制缺陷、免疫抑制微环境形成、IFN-γ信号通路失活及替代性检查点激活。
• 联合治疗策略如化疗、放疗、代谢免疫调节、基因治疗和CAR-T细胞治疗可有效逆转耐药表型，提高免疫治疗成功率。
• 多组学分析、高精度成像、液态活检及机器学习模型可优化患者分层，提高抗PD-L1治疗的精准性。
• 性别、激素水平和肠道菌群差异影响免疫治疗效果，如雌激素可增强PD-L1表达，而Y染色体丢失（LOY）与免疫抑制相关。
• 未来研究需纳入性别作为生物学变量，并通过大规模性别分层临床试验验证个性化治疗策略。

研究意义与展望
该综述为临床医生和研究人员提供了系统的耐药机制分类和联合治疗策略，强调PD-L1表达、TIL状态、TMB和多组学数据整合在患者分层中的作用。此外，作者指出AI、机器学习和高分辨率成像等前沿技术在优化治疗方案和预测耐药风险方面具有广阔应用前景。未来研究需结合多组学数据、动态生物标志物监测及个体化治疗方案，以实现更高效、更安全的抗PD-L1免疫治疗。

 

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结语
本综述全面梳理了PD-L1靶向免疫治疗耐药机制，包括PD-L1低表达、TIL缺失、抗原呈递障碍、免疫抑制微环境及IFN-γ通路失活等。同时，文章强调了联合治疗、多组学分析和AI预测模型在提升治疗反应率方面的潜力。这些研究成果为未来临床试验设计、患者分层及个体化治疗提供了理论基础，推动抗PD-L1治疗向更精准、更高效的方向发展。尽管已有多种mAbs获批，但如何克服耐药、提升疗效仍是当前研究的热点和临床挑战。通过深入解析耐药机制并结合前沿技术，有望进一步优化免疫治疗策略，造福更多癌症患者。

 

Kartik Mandal, Ganesh Kumar Barik, and Manas Kumar Santra. Overcoming resistance to anti-PD-L1 immunotherapy: mechanisms, combination strategies, and future directions. Molecular Cancer.