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该研究通过单细胞RNA测qPCR验证了T-DM1在HER2阳性转移性乳腺癌患者中的疗效，并发现癌细胞的低细胞周期活性、活化的巨噬细胞和CD8+ T细胞与良好疗效相关，为T-DM1耐药机制提供了新的生物标志物假说。
文献概述
本文《Tumor microenvironment delineates differential responders to trastuzumab emtansine in HER2-positive metastatic breast cancer patients previously treated with pyrotinib: an exploratory biomarker analysis of a phase II study (NJMU-BC02)》，发表于Signal Transduction and Targeted Therapy杂志，回顾并总结了T-DM1在HER2阳性转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性，并通过单细胞RNA测序探索了与疗效相关的生物标志物。文章还进一步在新辅助队列中验证了细胞周期活性和CD8+ T细胞活化信号与T-DM1疗效的关联性。
背景知识
HER2阳性乳腺癌约占乳腺癌病例的15–20%，具有高度恶性且预后较差。随着靶向HER2治疗的进展，抗HER2治疗药物（包括单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂和抗体偶联药物）显著改善了患者生存率。然而，耐药性仍是治疗失败的主要原因，目前尚无准确的分子标志物可有效预测T-DM1疗效。本研究旨在评估T-DM1在既往接受过pyrotinib和/或曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗失败的HER2阳性转移性乳腺癌患者中的疗效，并探索潜在的预测性生物标志物。研究还通过单细胞RNA测序分析了治疗前和疾病进展后的肿瘤样本，揭示了微环境与T-DM1疗效之间的关联，为后续耐药逆转策略提供理论基础。
研究方法与实验
本研究是一项多中心、II期、单臂临床试验（NCT06125834），纳入了36例HER2阳性转移性乳腺癌患者，所有患者均接受T-DM1治疗，主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点包括疾病控制率（DCR）、临床获益率（CBR）、无进展生存期（PFS）和毒性。研究者还收集了10例患者的肿瘤样本进行单细胞RNA测序分析，其中8例为治疗前样本，2例为T-DM1治疗后疾病进展样本。通过标准数据处理和质量控制，共获得80,239个单细胞表达谱，并分析不同细胞类型和亚群在敏感与耐药组间的分布差异。此外，研究者还利用GSE243375数据集验证了细胞周期活性和CD8+ T细胞活化信号在新辅助治疗中的预测价值。
关键结论与观点
研究意义与展望
本研究首次报道了T-DM1疗效相关的生物标志物，包括癌细胞周期活性、CD8+ T细胞活化状态和巨噬细胞亚型分布。这些结果为HER2阳性乳腺癌的耐药机制研究提供了新的方向，也为后续开发CDK4/6抑制剂联合T-212M1逆转耐药的策略奠定了基础。未来仍需大规模临床试验验证这些生物标志物的预测价值，并深入研究二次耐药患者的肿瘤微环境特征。
结语
本研究通过II期临床试验和单细胞RNA测序分析，首次揭示了HER2阳性转移性乳腺癌患者对T-DM1治疗的疗效预测因子。研究发现，癌细胞的低细胞周期活性、高B细胞和CD8+ T细胞浸润、以及活化巨噬细胞（FOLR2+、IL-1B+）与T-DM1良好疗效相关。这些生物标志物在新辅助治疗队列中得到验证，为HER2阳性乳腺癌的个体化治疗和耐药机制研究提供了新线索。未来研究可进一步探索耐药患者的微环境特征，并开发联合治疗策略以逆转耐药，提高T-DM1疗效。
