Nature Communications | αTIGIT-IL2通过诱导肿瘤浸润调节性T细胞脆弱性实现肿瘤消退

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该研究设计了一种新型免疫细胞因子αTIGIT-IL2，通过靶向调节性T细胞并诱导其脆弱性，显著增强抗肿瘤免疫应答，且与PD-1阻断剂联合可有效对抗免疫检查点阻断治疗耐药的三阴性乳腺癌。

 

文献概述
本文《αTIGIT-IL2 achieves tumor regression by promoting tumor-infiltrating regulatory T cell fragility in mouse models》，发表于Nature Communications杂志，回顾并总结了αTIGIT-IL2的抗肿瘤机制。该研究发现，αTIGIT-IL2能够靶向调节性T细胞（Treg）并诱导其脆弱性，从而改变肿瘤微环境，增强CD8+ T细胞的抗肿瘤能力。此外，与PD-1阻断剂联合使用可有效消除对免疫检查点阻断治疗耐药的三阴性乳腺癌（TNBC）。整段通顺、有逻辑，结尾用中文句号。

背景知识
调节性T细胞（Treg）在肿瘤免疫耐受中发挥关键作用，其高表达CD25受体，使得传统IL-2治疗容易导致Treg扩增并抑制抗肿瘤免疫。TIGIT作为新一代免疫检查点分子，在Treg细胞上高度表达，与其配体CD155结合后增强Treg功能，使其成为理想的靶点。本研究通过融合IL-2与抗TIGIT抗体构建αTIGIT-IL2，靶向肿瘤微环境中的Treg细胞，促使其失去抑制功能并产生IFN-γ，从而重塑免疫微环境，增强抗肿瘤免疫。此外，该研究还评估了αTIGIT-IL2与PD-1阻断剂的协同效应，为TNBC治疗提供了新的策略。段落结尾使用

 

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研究方法与实验
研究团队构建了αTIGIT-IL2，一种将IL-2与抗TIGIT单克隆抗体（13G6）融合的免疫细胞因子。在MC38和B16F10肿瘤模型中评估其抗肿瘤活性，并通过流式细胞术、单细胞RNA测序、免疫组化等手段分析Treg细胞表型变化、中性粒细胞重编程及其与CD8+ T细胞的交叉对话。此外，还评估了不同受体（如CD25、TIGIT）在αTIGIT-IL2靶向中的作用，并通过Treg细胞耗竭实验验证其在抗肿瘤效应中的必要性。

关键结论与观点

• αTIGIT-IL2通过靶向Treg细胞，促使其在肿瘤微环境中失去抑制功能并产生IFN-γ，从而触发炎症性微环境。
• 肿瘤浸润的Treg细胞在αTIGIT-IL2作用下表现出脆弱性，IFN-γ表达上调，免疫抑制分子（如Foxp3、CTLA-4、CD39）表达下调。
• αTIGIT-IL2治疗显著促进中性粒细胞的积累和MHC-II表达上调，增强其抗原呈递能力，从而激活CD8+ T细胞。
• αTIGIT-IL2与PD-1阻断剂联合可有效清除耐药的三阴性乳腺癌（TNBC）模型中的肿瘤，表明其在临床应用中的潜力。

研究意义与展望
本研究为开发靶向Treg细胞的免疫细胞因子提供了新策略，特别是在肿瘤微环境中调控Treg功能方面。未来可进一步优化αTIGIT-IL2的临床安全性，并探索其在其他癌症中的应用潜力。此外，结合其他免疫检查点阻断剂或细胞因子调节剂，有望增强抗肿瘤免疫疗法的整体效果。

 

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结语
本研究开发的αTIGIT-IL2免疫细胞因子能够有效靶向肿瘤微环境中的调节性T细胞，促使其功能脆弱化，从而解除免疫抑制并激活抗肿瘤免疫反应。该策略不仅在多种小鼠模型中表现出良好的抗肿瘤活性，还与PD-1阻断剂协同作用，成功消退对传统免疫治疗耐药的三阴性乳腺癌模型。该研究为未来的癌症免疫治疗提供了一个创新性的思路，并可能推动新一代免疫细胞因子在临床中的应用转化。

 

Tianci Wang, Yupu Xu, Zhengfeng Zhang, Zhigang Tian, and Xiaohu Zheng. αTIGIT-IL2 achieves tumor regression by promoting tumor-infiltrating regulatory T cell fragility in mouse models. Nature Communications.