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该研究开发了一种模块化的纳米抗体药物递送系统，通过将STING激动剂偶联至抗白蛋白纳米抗体，显著延长其血液循环时间并增加肿瘤部位积累，从而激活先天免疫系统，促进NK和T细胞浸润。该方法还可进一步整合PD-L1靶向结构，增强抗肿瘤免疫应答，具有广泛的临床应用潜力。
文献概述
本文《Potentiating cancer immunotherapies with modular albumin-hitchhiking nanobody–STING agonist conjugates》，发表于《Nature Biomedical Engineering》杂志，回顾并总结了一种新型癌症免疫治疗策略。该研究通过构建抗白蛋白纳米抗体与STING激动剂的偶联物，克服了传统STING激动剂在系统性给药时的药代动力学和肿瘤靶向性不足的问题。研究进一步通过引入PD-L1靶向结构，实现双重功能的纳米抗体-STING偶联物，增强抗肿瘤免疫应答并改善免疫抑制性肿瘤微环境。
背景知识
癌症免疫治疗近年来取得重大进展，尤其是靶向PD-1/PD-L1和CTLA-4的免疫检查点抑制剂（ICIs）显著提高了部分患者的生存率。然而，仅有约15%的患者对ICIs有良好反应，主要原因包括肿瘤免疫原性低、肿瘤微环境（TME）免疫抑制性强等。STING激动剂作为激活先天免疫系统的关键分子，能够促进I型干扰素、炎症因子和趋化因子的产生，从而增强T细胞活化与浸润，使肿瘤由“冷”转“热”。然而，传统STING激动剂如环二核苷酸（CDNs）在系统性给药时存在药代动力学差、肿瘤积累不足等问题，限制其临床应用。因此，开发一种可延长循环时间、提高肿瘤靶向性并增强免疫激活的药物递送平台具有重要意义。本研究基于抗白蛋白纳米抗体的“搭便车”策略，构建了STING激动剂偶联物，不仅延长其半衰期，还通过模块化设计引入PD-L1靶向结构，进一步增强其抗肿瘤效果，为系统性癌症免疫治疗提供了新的解决方案。
研究方法与实验
研究人员首先构建了高亲和力的抗白蛋白纳米抗体（nAlb），通过位点特异性生物偶联化学将STING激动剂（diABZI）连接至nAlb，形成nAlb-diABZI偶联物。随后，利用双特异性纳米抗体策略，将抗PD-L1纳米抗体与nAlb融合，构建bivalent纳米抗体–STING偶联物（AP-diABZI），以同时靶向白蛋白和PD-L1。通过体外结合分析、药代动力学、肿瘤靶向性评估及免疫表型分析，验证偶联物在小鼠肿瘤模型中的治疗效果。
关键结论与观点
研究意义与展望
该研究为癌症免疫治疗提供了一种通用性强、可编程的药物递送策略，通过白蛋白搭便车技术显著提高STING激动剂的药代动力学和肿瘤靶向性。模块化设计允许进一步整合多种靶向结构，为开发多特异性免疫疗法提供了新思路。未来可探索该策略在其他免疫激动剂、抗体-药物偶联物（ADC）或CAR-T细胞疗法中的应用，推动个体化癌症免疫治疗的发展。
结语
本研究提出了一种创新性的模块化纳米抗体-STING激动剂偶联物平台，通过抗白蛋白纳米抗体的搭便车效应，显著增强STING激动剂在血液中的循环时间和肿瘤部位的积累。该系统不仅激活先天免疫细胞，还通过整合PD-L1靶向结构进一步阻断免疫抑制信号，增强适应性免疫应答。研究为系统性癌症免疫治疗提供了新的药物递送模式，具有广泛的应用前景，特别是在难治性、低免疫原性肿瘤的治疗中。
