Circulation research | CD11c+ 细胞特异性 JAK2 介导盐敏感性高血压

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该研究揭示了JAK2在CD11c+抗原呈递细胞中的关键作用，通过STAT3和SMAD3信号通路促进盐敏感性高血压的炎症反应。研究结合人类和小鼠模型，提供了潜在的诊断和治疗靶点。

 

文献概述
本文《Myeloid-Specific JAK2 Contributes to Inflammation and Salt-Sensitivity of Blood Pressure》，发表于《Circulation Research》杂志，回顾并总结了JAK2在盐敏感性高血压中的作用机制，重点研究了CD11c+细胞中的JAK2-STAT3-SMAD3信号通路在炎症和血压调控中的功能。

背景知识
盐敏感性高血压（SSBP）是一种饮食盐摄入量变化导致血压显著波动的病理状态，与心血管疾病和死亡率风险增加密切相关。已有研究表明，高盐摄入会激活抗原呈定细胞（APCs）并引发T细胞介导的炎症反应，但具体分子机制尚不清楚。JAK2作为JAK-STAT信号通路中的关键激酶，已被广泛研究其在免疫调控和炎症相关疾病中的作用。研究者推测JAK2在CD11c+细胞中可能通过STAT3和SMAD3通路介导高盐诱导的血压变化。该研究通过人类单细胞测序和小鼠基因敲除模型，验证了JAK2在盐敏感性高血压中的机制，并揭示其作为潜在治疗靶点的可能。

 

基因敲除小鼠：构建全身或特定组织基因敲除模型，用于研究基因功能、疾病机制和药物筛选。提供高效、稳定的基因敲除小鼠模型，适用于发育生物学、心血管疾病及药物研发。

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研究方法与实验
研究团队首先在体外培养人单核细胞，暴露于高盐环境中，进行转录组测（bulk RNA-seq和CITE-Seq），分析JAK/STAT/SMAD通路基因表达变化。在体内实验中，采用严格的盐负荷/耗竭方案对高血压患者进行表型分析，结合流式细胞术和FISH/IHC检测。小鼠模型中，通过CD11c+细胞特异性敲除JAK2，使用放射遥测和流式细胞术检测血压变化、免疫细胞浸润和细胞因子水平。同时进行过继性细胞转移实验，验证CD11c+细胞在JAK2敲除小鼠中的功能恢复。

关键结论与观点

• 高盐暴露显著上调人类单核细胞中JAK2、STAT3和SMAD3的表达，同时抑制SOCS和CISH等信号通路抑制因子。
• JAK2基因表达变化与盐负荷/耗竭后的血压变化呈正相关，尤其在盐敏感个体中，但盐抵抗个体中无此现象。
• CD11c+细胞特异性JAK2敲除小鼠在L-NAME和高盐饮食下血压升高显著减弱，并减少肾脏免疫细胞浸润和纤维化。
• 高盐饮食增加野生型小鼠肾脏中IL-6、TNF-α和ENaC-γ的表达，而JAK2敲除小鼠则无此变化。
• 过继性转移实验证实，CD11c+细胞中的JAK2表达在盐敏感性高血压中起关键作用。

研究意义与展望
本研究首次揭示了JAK2在CD11c+细胞中的致病性作用，为盐敏感性高血压的机制提供了新的分子靶点。未来可进一步研究JAK2抑制剂在该疾病中的治疗潜力，并探索其在人类中的适用性。此外，该通路是否在其他心血管疾病中具有类似作用也值得深入研究。

 

条件性基因敲除小鼠：利用Cre-LoxP系统实现特定组织或细胞类型的基因敲除，避免胚胎致死问题，适用于研究基因在盐敏感性高血压中的特异性功能。

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结语
本研究系统地分析了JAK2在盐敏感性高血压中的关键作用，揭示了CD11c+细胞中JAK2-STAT3-SMAD3通路的激活与血压变化和炎症因子释放的关联。通过小鼠模型和人类样本分析，研究者发现JAK2的缺失可显著减轻高盐饮食诱导的高血压及肾脏炎症浸润。这些结果为未来开发针对JAK2的特异性治疗策略提供了理论基础，并强调了抗原呈递细胞在心血管疾病中的作用。该研究为高血压的精准治疗和个体化诊断提供了新的分子标志物和潜在干预靶点。

 

Mohammad Saleem, Luul A Aden, Ashley Pitzer Mutchler, Thomas R Kleyman, and Annet Kirabo. Myeloid-Specific JAK2 Contributes to Inflammation and Salt-Sensitivity of Blood Pressure. Circulation research.