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该研究利用CCR2靶向的PET成像技术，首次非侵入性地检测PD1抑制剂治疗后动脉粥样硬化模型中炎症的动态变化，并揭示IFNγ在治疗引发炎症加剧中的关键作用，为免疫相关心血管不良事件的机制研究提供新方向。
文献概述
本文《Visualizing Immune Checkpoint Inhibitors Derived Inflammation in Atherosclerosis》，发表于Circulation Research杂志，回顾并总结了免疫检查点抑制剂（ICIs）在癌症治疗中引发的免疫相关不良事件（irAEs），特别是对动脉粥样硬化进展的影响。研究重点在于探索PD1抑制剂如何通过激活T细胞并促进IFNγ信号通路，加剧动脉粥样硬化斑块的炎症反应。文章进一步提出使用64Cu-DOTA-ECL1i PET/CT作为非侵入性手段，评估和监测ICIs诱导的炎症变化，为未来个体化治疗和机制研究提供基础。
背景知识
免疫检查点抑制剂（ICIs）如PD1、PD-L1和CTLA-4抗体，已成为癌症治疗的重要工具，但其免疫激活效应也带来了显著的心血管风险，包括加速动脉粥样硬化、心肌炎等。动脉粥样硬化作为心血管疾病的主要病理基础，其进展与慢性炎症密切相关，其中CCR2+单核/巨噬细胞是炎症反应的关键驱动者。尽管已有研究报道这些细胞在动脉粥样硬化中的作用，但此前尚无有效的非侵入性成像手段用于评估ICIs治疗后斑块炎症的动态变化。本研究填补了这一空白，首次应用64Cu-DOTA-ECL1i PET成像技术，追踪PD1抑制剂在小鼠模型中对动脉粥样硬化斑块的促炎效应，并通过时间依赖和剂量依赖实验，结合单细胞RNA测序与分子检测，系统性分析其机制。该研究为未来临床转化提供潜在工具，有助于优化免疫治疗策略并减少心血管副作用。
研究方法与实验
研究采用ApoE敲除（ApoE−/−）和LDL受体敲除（LDLr−/−）小鼠作为动脉粥样硬化模型，分别接受PD1抗体治疗、对照IgG或生理盐水注射。通过64Cu-DOTA-ECL1i PET成像评估CCR2+单核/巨噬细胞在斑块区域的动态变化，并结合组织学染色、流式细胞术和单细胞RNA测序分析免疫细胞组成及基因表达变化。进一步，研究在不同治疗时间点（4、8、16周）和剂量（10 mg/kg和5 mg/kg）下评估PD1治疗对炎症进展的影响，并在部分实验中引入CD8或IFNγ抗体干预以验证信号通路的关键作用。
关键结论与观点
研究意义与展望
本研究首次提供了PD1抑制剂治疗与动脉粥样硬化炎症反应之间机制联系的非侵入性成像证据，确立了IFNγ在治疗诱导炎症中的核心作用。未来研究可进一步评估该成像技术在人类中的适用性，探索如何在临床环境中利用CCR2成像优化免疫治疗方案并最小化心血管风险。此外，结合IFNγ或CD8靶向治疗可能为癌症患者提供更安全的免疫调节策略。
结语
本研究通过建立PD1抗体治疗的动脉粥样硬化小鼠模型，结合先进的PET成像、单细胞RNA测序及分子生物学手段，系统性揭示了免疫检查点抑制剂治疗后炎症加剧的机制。研究发现，PD1抗体治疗通过激活T细胞并增强IFNγ信号，显著上调CCR2+单核/巨噬细胞在斑块中的浸润，从而加剧动脉粥样硬化病变。这一过程具有时间与剂量依赖性，且在停药后仍持续存在，提示临床中需谨慎管理ICIs治疗相关的心血管风险。64Cu-DOTA-ECL1i PET成像技术具备高度特异性，可作为非侵入性工具用于监测ICIs治疗后炎症变化，为未来个体化治疗提供潜在策略。研究结果不仅为癌症患者心血管irAEs的机制提供了新视角，也为开发基于CCR2或IFNγ的干预手段奠定基础，以降低ICIs治疗相关的不良心血管效应。
