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该研究通过位点特异性连接酶依赖性偶联（LDC）技术，结合稳定的环开链，显著改善HER2靶向抗体药物偶联物（ADC）的稳定性与安全性。GQ1001和GQ1005在多种临床前模型中显示出更优的抗肿瘤活性和更低的脱靶毒性，尤其在高表达ABCG2的耐药模型中仍保持活性，同时与酪氨酸激酶抑制剂或化疗联用可增强疗效。
文献概述
本文《Site-specific ligase-dependent conjugation with ring-opening linker improves safety and stability of HER2-targeting ADCs》，发表于《Nature Communications》杂志，回顾并总结了传统抗体药物偶联物（ADC）因随机偶联和不稳定连接子导致的异质性与脱靶毒性问题。研究提出了一种基于位点特异性偶联的新型稳定环开链技术，以优化HER2靶向ADC的稳定性与安全性，提升其在耐药和HER2低表达肿瘤中的应用潜力。
背景知识
抗体药物偶联物（ADC）是一类靶向治疗药物，由单克隆抗体与细胞毒性药物通过连接子偶联而成。HER2靶向ADC（如T-DM1和T-DXd）已被批准用于HER2阳性乳腺癌和胃癌治疗，但其在临床应用中仍面临脱靶毒性、药代动力不稳定以及耐药等问题。主要毒性包括间质性肺炎、血小板减少、中性粒细胞减少和神经病变，部分与血浆中游离药物相关。传统偶联方式（如基于马来酰亚胺的Michael加成）在生理条件下不稳定，易发生逆Michael反应或硫醇交换，导致药物提前释放。近期研究发现，通过偶联前的环开反应可增强连接子稳定性，但该策略仍存在工程化复杂、纯化困难等缺点。本研究开发了基于固定化酶促偶联的LDC技术，结合环开链设计，以解决传统ADC的稳定性与安全性问题。
研究方法与实验
本研究采用位点特异性LDC技术，通过在抗体轻链C端引入短识别肽段，实现DM1或DXd与HER2抗体的定点偶联。利用Sortase A介导的固定化酶促偶联系统，在弱碱性条件下合成环开链前体，并进一步纯化以确保偶联产物均一性。通过HIC-HPLC、尺寸排阻色谱等方法评估药物-抗体比（DAR）和纯度。在多种HER2阳性和阴性细胞系及动物模型中测试体外细胞毒性、细胞周期阻滞、凋亡诱导能力，并在PDX和CDX模型中评估体内抗肿瘤活性及与TKI或化疗联用的增强效果。此外，评估GQ1001和GQ1005在食蟹猴中的药代动力学和毒性特征，测定血浆中DM1或DXd的释放水平。
关键结论与观点
研究意义与展望
本研究展示了一种创新的LDC偶联平台，结合稳定的环开链设计，显著改善HER2靶向ADC的稳定性、均一性和安全性，同时保持抗肿瘤疗效。该技术有望用于开发针对HER2低表达或耐药性肿瘤的下一代ADC，拓展其临床适用范围。未来研究可进一步评估该技术在其他靶点和毒素组合中的应用潜力，并推进GQ1001和GQ1005的临床试验。
结语
本研究成功开发了GQ1001和GQ1005，两种基于LDC技术和环开链设计的HER2靶向ADC。与传统ADC相比，它们在体外和动物模型中展现出更高的均一性、稳定性及HER2特异性，显著降低脱靶毒性。在食蟹猴中，GQ1001的HNSTD高达45mg/kg，远超T-DM1的10mg/kg。与TKI或化疗联用时，GQ1001的抗肿瘤效果进一步增强，并在ABCG2高表达耐药模型中仍有效。这些结果表明，该新型偶联技术为HER2阳性难治性癌症提供了更安全、更有效的新治疗策略，具有重要的临床转化价值。
