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本研究评估了局部溶瘤病毒CG0070联合系统性PD-1抑制剂nivolumab在顺铂不耐受肌层浸润性膀胱癌患者中的安全性和病理缓解率，为新辅助治疗提供潜在方案。
文献概述
本文《Oncolytic immunotherapy with nivolumab in muscle-invasive bladder cancer: a phase 1b trial》，发表于Nature medicine杂志，回顾并总结了溶瘤病毒CG0070联合PD-1抑制剂nivolumab在顺铂不耐受肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者中的安全性及初步疗效。研究纳入21例患者，未观察到剂量限制性毒性，且病理完全缓解率（pCR）达42.1%，1年无复发生存率为70.4%。研究进一步揭示了pCR与基线E2F活性及肿瘤突变负荷（TMB）相关，同时发现三级淋巴结构（TLS）的形成与完全缓解相关，强调溶瘤病毒联合PD-1抑制剂在MIBC新辅助治疗中的潜力。
背景知识
肌层浸润性膀胱癌（MIBC）的治疗长期以来依赖以顺铂为基础的新辅助化疗，但约50%患者因合并症无法耐受该治疗。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）单药治疗MIBC的新辅助阶段试验显示病理完全缓解率（pCR）在7%至46%之间，尤其是nivolumab单药pCR率仅7-17%。溶瘤病毒（Oncolytic virus）CG0070是一种条件复制型腺病毒，其E1A基因受E2F1启动子控制，仅在Rb通路异常的肿瘤细胞中复制，并表达GM-CSF，增强局部和系统性抗肿瘤免疫。本研究旨在探索CG0070与nivolumab联合治疗的安全性及抗肿瘤活性，同时分析生物标志物与免疫反应机制之间的关联。
研究方法与实验
本研究为单臂、1b期开放标签临床试验，纳入顺铂不耐受的cT2-4aN0-1M0 MIBC患者，通过每周膀胱灌注CG0070（1×1012病毒颗粒）并静脉注射nivolumab（480 mg，第2周和第6周）。主要终点为安全性评估（根据NCI CTCAE 5.0标准），次要终点包括病理完全缓解率、1年无复发生存率等。研究同时评估患者肿瘤组织的E2F活性、TMB、PD-L1表达、尿液中GM-CSF浓度变化、T细胞浸润及TLS形成等免疫相关指标。
关键结论与观点
研究意义与展望
该研究为顺铂不耐受MIBC患者提供了安全有效的新型新辅助治疗策略。未来研究可进一步验证TLS形成及体液免疫在治疗反应中的作用，并探索联合治疗长期疗效。
结语
本研究表明，溶瘤病毒CG0070与PD-1抑制剂nivolumab联合治疗顺铂不耐受肌层浸润性膀胱癌患者安全且具有显著抗肿瘤活性。研究揭示了病理完全缓解与基线E2F活性及TMB的正相关性，并发现TLS的形成与成熟在完全缓解患者中尤为显著，提示体液免疫与细胞免疫的协同作用。该研究为未来开发更有效的新辅助免疫治疗方案提供了理论基础和临床依据。
