小赛推荐：
该研究揭示了野生型KRAS在肝细胞癌（HCC）免疫逃逸中的关键作用，并提出联合KRAS/MEK抑制剂与抗-PD-1治疗可有效逆转免疫抑制，提高CD8+ T细胞浸润，为肝癌免疫治疗耐药性提供新的干预靶点。
文献概述
本文《Wild-type KRAS activation drives evasion of interferon-mediated immunity and resistance to immunotherapy in hepatocellular carcinoma》，发表于《Nature Communications》杂志，回顾并总结了在c-MYC-lucOSOE/Tp53KO肝癌小鼠模型中，野生型KRAS通过EGFR/MEK/ERK信号通路抑制干扰素反应和MHC-I表达，从而削弱抗肿瘤免疫应答并促进免疫逃逸。研究进一步显示，KRAS信号通路激活在肝癌患者中与抗-PD-1治疗耐药性显著相关，而联合KRAS抑制剂MRTX0902、MEK抑制剂Trametinib和抗-PD-1抗体治疗可显著改善肿瘤微环境，提高生存率。
背景知识
肝细胞癌（HCC）是全球第六大常见癌症，且治疗耐药性问题显著限制免疫检查点抑制剂（ICIs）的疗效。KRAS信号通路在多种癌症中因突变激活而被广泛研究，但其野生型在HCC中的作用此前未被充分揭示。该研究聚焦于野生型KRAS在抗原呈递和T细胞应答中的抑制机制，揭示其作为免疫逃逸的关键驱动因子。此外，KRAS信号通路的激活与EGF分泌上调、DC和CD8+ T细胞招募障碍相关，为靶向干预提供理论依据。
研究方法与实验
研究团队利用c-MYC-lucOSOE/Tp53KO小鼠模型，通过引入外源抗原SIY、SIN和OVA等，模拟肿瘤相关抗原诱导的免疫反应。随后，采用数据独立采集（DIA）蛋白质组学和单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析KRAS信号通路在免疫逃逸中的作用。同时，通过CRISPR/Cas9介导的MEK1/2敲除及小分子抑制剂MRTX0902和Trametinib干预，评估其对CD8+ T细胞浸润及抗PD-1治疗敏感性的影响。
关键结论与观点
研究意义与展望
本研究首次揭示野生型KRAS在肝癌免疫逃逸中的作用机制，为ICIs耐药性提供新的靶向策略。未来可进一步探索KRAS抑制剂与不同免疫治疗方案的组合效果，以及KRAS信号在其他实体瘤中的免疫调节作用。
结语
这项研究系统性地解析了KRAS信号通路在肝癌免疫逃逸中的分子机制，强调其在干扰素介导的免疫监视失效中的关键角色。研究结果不仅拓展了我们对肝癌免疫耐药机制的理解，也为临床提供潜在治疗策略——即通过靶向KRAS/MEK/ERK通路恢复抗PD-1治疗敏感性。该研究为KRAS相关通路的免疫调节功能提供了坚实实验依据，推动了HCC精准免疫治疗的发展。
