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本研究通过单细胞水平的高通量分析，系统评估γδ T细胞与患者来源类器官的相互作用，揭示了多模式细胞毒性（AIC和ADCC）可克服癌症细胞的免疫调节，为结直肠癌特别是微卫星稳定（MSS）类型提供新的治疗策略。
文献概述
本文《Phenoscaping Reveals Multimodal γδ T-cell Cytotoxicity as a Strategy to Overcome Cancer Cell–Mediated Immunomodulation》，发表于《Cancer Research》杂志，回顾并总结了γδ T细胞在不同结直肠癌类器官模型中的细胞毒性机制及其受癌症细胞免疫调节的影响。研究通过系统性单细胞分析揭示了γδ T细胞在不同患者来源类器官中的功能异质性，并探讨如何通过工程化改造增强其抗肿瘤活性。
背景知识
结直肠癌是一种具有高度异质性的实体肿瘤，其肿瘤微环境（TME）通常具有免疫抑制特性，特别是微卫星稳定（MSS）亚型对免疫检查点抑制剂响应较差。γδ T细胞是一种天然免疫细胞，具有MHC非依赖的细胞毒性，也可通过Fcγ受体介导的ADCC机制杀伤肿瘤细胞。然而，γδ T细胞在不同供体和不同肿瘤模型中的功能调节机制尚不完全清楚。此外，结直肠癌干细胞（CSC）具有高度可塑性，可从化疗敏感的proCSC转变为耐药的revCSC，使得治疗难度加大。本研究通过高通量单细胞分析技术（TOBis MC）和类器官共培养系统，系统性地绘制γδ T细胞与结直肠癌类器官的相互作用图谱，为开发更有效的γδ T细胞免疫治疗提供理论依据。
研究方法与实验
研究团队采用了一种名为TOBis MC（Thiol-Reactive Organoid Barcoding in situ Mass Cytometry）的技术，对超过1000种γδ T细胞与结直肠癌患者来源类器官（PDO）的共培养系统进行高维单细胞分析。通过该技术，研究人员量化了γδ T细胞的信号通路激活、细胞周期状态、凋亡水平及免疫表型变化。同时，使用CRISPR技术构建B7-H3基因敲除的PDO模型，以评估γδ T细胞的ADCC功能是否依赖B7-H3表达。此外，通过流式细胞术和单细胞RNA测序（scRNA-seq）进一步验证γδ T细胞的免疫调节机制。
关键结论与观点
研究意义与展望
本研究揭示了γδ T细胞在结直肠癌治疗中的多模式细胞毒性机制，并证明其在工程化改造后可有效克服癌症细胞的免疫调节。未来研究可进一步优化γδ T细胞的工程化设计，探索其在其他实体肿瘤中的应用潜力，并结合个性化医疗策略提升抗肿瘤疗效。
结语
本研究通过高通量单细胞表型分析，系统揭示了γδ T细胞与结直肠癌类器官之间的复杂互作网络。研究发现，工程化表达stIL15的γδ T细胞可自主维持细胞毒性，并通过B7-H3靶向的ADCC机制克服癌症细胞的免疫抑制。此外，多模式杀伤策略（AIC + ADCC）可有效清除化疗耐药的癌症干细胞，为结直肠癌特别是MSS亚型提供新的免疫治疗方向。这些结果不仅深化了对γδ T细胞抗肿瘤机制的理解，也为优化γδ T细胞疗法在实体瘤中的应用提供了实验依据。
