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该研究首次在临床和实验模型中证实，DNMT抑制剂可显著增强PD-1免疫治疗在复发/难治性NK/T细胞淋巴瘤中的疗效，通过激活内源性逆转录病毒（ERV）诱导的病毒模拟机制，重塑肿瘤微环境，恢复CD8+ T细胞活性，为PD-1耐药患者提供新的治疗策略。
文献概述
本文《Priming with DNMT Inhibitors Potentiates PD-1 Immunotherapy by Triggering Viral Mimicry in Relapsed/Refractory NK/T-cell Lymphoma》，发表于《Cancer Discovery》杂志，回顾并总结了NK/T细胞淋巴瘤（NKTL）中PD-1免疫治疗耐药机制及DNMT抑制剂的再致敏作用。研究通过临床试验和小鼠模型揭示，DNMT抑制剂（如地西他滨、阿扎胞苷）可逆转免疫排斥表型，恢复T细胞浸润和IFN信号通路，提高抗PD-1治疗的疗效。
背景知识
NKTL是一种与EBV感染高度相关的侵袭性非霍奇金淋巴瘤，常见于东亚人群，目前缺乏标准二线治疗方案。尽管PD-1抑制剂单药或联合HDAC抑制剂已显示出一定疗效，但原发或获得性耐药仍是主要障碍。本研究基于前期发现，提出DNMT抑制剂可能通过激活病毒模拟通路，增强抗肿瘤免疫应答。研究团队构建了抗PD-1耐药的EL4-P3小鼠模型，并结合RNA-seq、qPCR、IHC等多组学技术，系统解析DNMT抑制剂在NKTL中的作用机制。该研究填补了PD-1耐药机制与DNMT联合治疗的空白，为后续临床转化提供了理论依据。
研究方法与实验
研究纳入21例既往PD-1治疗失败的R/R NKTL患者，给予DNMT抑制剂（AZA或DAC）联合PD-1抑制剂（sintilimab）再挑战。评估客观缓解率（ORR）、完全缓解（CR）率及2年总生存（OS）率。同时构建EL4-P3抗PD-1耐药小鼠模型，评估肿瘤微环境（TME）中CD8+ T细胞浸润、IFN通路活性、以及MHC-I表达变化。采用RNA-seq、qPCR、流式细胞术、免疫组化、ChIP等多组学手段分析ERV激活、dsRNA生成及IFNAR1依赖机制。
关键结论与观点
研究意义与展望
本研究为R/R NKTL患者提供了有效的治疗策略，首次揭示DNMT抑制剂在免疫治疗耐药中的机制性作用。未来研究可进一步验证ERV激活与PD-1响应的相关性，并探索联合治疗的长期疗效与安全性。此外，该机制可能适用于其他免疫冷肿瘤，为肿瘤免疫治疗提供新思路。
结语
本研究系统性地揭示了DNMT抑制剂在PD-1耐药NKTL中的再致敏作用，通过激活ERV表达诱导病毒模拟反应，恢复T细胞浸润和IFN信号，从而显著提升抗PD-1疗效。这一机制为临床耐药问题提供了新解决方案，也为免疫冷肿瘤的治疗策略拓展了思路。研究结果具有重要的转化医学价值，提示DNMT抑制剂联合PD-1阻断可能成为R/R NKTL的二线治疗新标准，并为其他免疫治疗耐药肿瘤提供理论依据。
