American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine | 哮喘细支气管上皮异质性与MUC5AC主导的黏液栓形成

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文献概述
本文《Airway Epithelial Heterogeneity and MUC5AC-Dominated Mucus Plugging in Asthmatic Bronchioles》，发表于《American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine》杂志，回顾并总结了哮喘患者细支气管上皮的异质性及其与黏液栓形成的关系。文章通过组织学、空间转录组学和多重免疫表型分析，系统比较了致死性哮喘和重症哮喘患者与对照组的细支气管上皮变化，重点分析了MUC5AC和MUC5B的表达差异，并探讨了细支气管上皮细胞命运的转变机制。

背景知识
哮喘是一种慢性气道炎症性疾病，影响全球超过3亿人，其主要特征之一是黏液过度分泌和气道阻塞。MUC5AC和MUC5B是气道黏蛋白的主要成分，其中MUC5AC在哮喘患者的黏液栓中高度表达，而MUC5B则相对稳定。T2型炎症因子（如IL-4、IL-5、IL-13）在哮喘发病机制中起核心作用，可诱导黏液高分泌并促进气道上皮化生。然而，目前对细支气管区域的黏液栓形成机制研究较少，且其与上皮细胞命运变化的关联尚未完全阐明。本研究填补了这一空白，系统分析了哮喘患者细支气管区域的上皮异质性，并探讨了其与黏液栓形成的空间关系，为哮喘小气道疾病提供了新的分子和细胞机制线索。

研究方法与实验
研究团队收集了致死性哮喘（FA）、重症哮喘患者和健康对照的肺组织样本，结合组织学、RNA原位杂交（RNA-ISH）、多重免疫组化（PhenoCycler）和空间转录组（GeoMx DSP）技术，评估细支气管上皮的MUC5AC和MUC5B表达水平，以及上皮细胞类型（如DASCs、纤毛细胞、基底细胞）的变化。体外实验中，研究人员将正常供体的细支气管和支气管基底细胞在IL13刺激下培养，并通过qPCR分析其基因表达变化。此外，利用流式细胞术和空间转录组分析，研究了细支气管上皮的转录因子（如FOXA2、NKX2.1）和T2相关基因（如POSTN、ALOX15）的表达模式。

关键结论与观点

• 致死性和重症哮喘患者的细支气管上皮中，MUC5AC表达显著升高，而MUC5B表达未见明显变化。
• 细支气管中MUC5AC高表达区域与黏液栓形成高度相关，且这些区域中DASCs（远端分泌细胞）减少，而MUC5AC+杯状细胞增加。
• IL13体外培养实验显示，细支气管基底细胞在IL13刺激下FOXA2表达被抑制，同时MUC5AC、POSTN和ALOX15表达上调，提示T2型炎症可直接诱导细支气管上皮细胞命运转变。
• 空间转录组分析进一步揭示，MUC5AC高表达区域中，基底细胞和中间细胞标志物（如KRT5、SERPINB3）上调，而远端分泌细胞标志物（如SCGB3A2、SFTPB）和转录因子（如FOXA2、NKX2.1）下调，提示存在“近端化”上皮。
• 尽管MUC5AC高表达区域与免疫细胞分布无显著空间关联，但研究推测这些区域的形成可能与基底细胞的内在重编程或环境刺激（如病毒感染）相关。

结语
该研究系统评估了哮喘患者细支气管区域的上皮异质性与黏液栓形成，发现MUC5AC高表达区域与T2型炎症因子（如IL13）直接相关，且这些区域的上皮细胞呈现基底细胞向杯状细胞分化的趋势。研究进一步指出，这种上皮重塑可能不依赖于局部免疫细胞浸润，而更可能是上皮细胞的自主性重编程或环境因素（如病毒、吸入刺激物）触发的“二次打击”。这些发现为哮喘小气道疾病提供了新的分子机制和潜在治疗靶点，有助于推动空间生物学和单细胞组学在哮喘研究中的应用，并为未来靶向MUC5AC或FOXA2相关通路的治疗策略提供基础。

可变区序列图谱

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