Advanced Science | 靶向FABP5/STING级联反应的纳米载体系统增强肝癌射频消融疗效

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本研究开发了一种靶向FABP5的纳米载体系统，通过促进铁死亡和重编程肿瘤免疫微环境，显著增强射频消融（RFA）在肝细胞癌（HCC）中的治疗效果。该系统结合cRGD和红细胞膜（RBCM）包被的脂质纳米颗粒，共递送SPIO和sgFABP5，实现MRI实时成像和基因编辑，为HCC治疗提供新的联合策略。

 

文献概述
本文《Tumor-Targeted FABP5/STING Cascade Promote Radiofrequency Ablation Induced Ferroptosis and Intratumoral Immune Rewiring in Hepatocellular Carcinoma》，发表于《Advanced Science》杂志，回顾并总结了靶向FABP5的纳米系统如何在RFA治疗中诱导铁死亡并调控肿瘤免疫微环境。研究通过基因编辑和纳米技术，结合MRI成像和免疫检查点抑制剂，探索RFA在HCC中的疗效提升路径。

背景知识
肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，射频消融（RFA）作为微创治疗手段，其疗效常受限于不完全消融及免疫抑制微环境。FABP5是脂肪酸结合蛋白家族成员，其在HCC中高表达并促进肿瘤进展，靶向FABP5可增强RFA诱导的免疫原性细胞死亡。同时，STING/TBK1信号通路是抗肿瘤免疫的关键调节因子，其激活可促进DC成熟、T细胞浸润，提高免疫治疗响应。研究旨在开发靶向FABP5的纳米系统，以提升RFA疗效并优化免疫治疗策略。

 

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研究方法与实验
研究团队构建了一种肿瘤靶向的脂质纳米颗粒（@RBCM/cRGD-phLips），共递送SPIO和sgFABP5，以实现MRI成像和基因编辑。通过体外热处理模拟RFA环境，评估纳米颗粒对HCC细胞的铁死亡诱导能力。同时，使用Lipro1（铁死亡抑制剂）验证FABP5靶向治疗是否依赖铁死亡机制。此外，结合anti-PD-L1抗体，评估纳米颗粒与免疫检查点抑制剂的协同作用。

关键结论与观点

• 靶向FABP5的纳米系统显著增强RFA诱导的铁死亡，表现为ROS积累、脂质过氧化增加、线粒rial形态改变及GPX4表达下降。
• FABP5缺失促进RFA诱导的免疫原性细胞死亡（ICD），上调CRT和HMGB1表达，增强树突状细胞（DC）的成熟及CD8+ T细胞浸润。
• 机制研究表明，FABP5抑制通过稳定TBK1蛋白、激活STING/TBK1/IRF3信号通路，促进抗肿瘤免疫应答。
• 在动物模型中，纳米系统联合RFA显著抑制肿瘤生长及转移，延长生存期，且无明显系统毒性。
• 靶向FABP5的纳米颗粒提升PD-L1表达，与anti-PD-L1抗体协同作用，进一步增强抗肿瘤免疫反应。

研究意义与展望
本研究为HCC的RFA治疗提供了新的增强策略，通过靶向FABP5和激活STING/TBK1通路，不仅提高局部肿瘤控制，还系统性激活抗肿瘤免疫。未来可进一步优化纳米载体的生物相容性与靶向效率，探索其在临床中的转化潜力，特别是联合免疫检查点抑制剂的治疗应用。

 

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结语
该研究成功构建了一种靶向FABP5的纳米载体系统，结合RFA显著增强铁死亡和抗肿瘤免疫反应。通过sgFABP5介导的基因沉默与SPIO的MRI成像能力，实现了精准的肿瘤靶向和治疗监测。研究还揭示FABP5通过STING/TBK1通路调控免疫代谢，为HCC的联合治疗提供了理论依据与技术平台。该系统在动物模型中展现出良好的安全性和抗肿瘤活性，为RFA疗效的提升提供了潜在的临床转化方案。

 

Bufu Tang, Xiaojie Zhang, Yiting Sun, Minjiang Chen, and Jiansong Ji. Tumor‐Targeted FABP5/STING Cascade Promote Radiofrequency Ablation Induced Ferroptosis and Intratumoral Immune Rewiring in Hepatocellular Carcinoma. Advanced Science.