Cell Host Microbe | 一种基于祖先RBD序列的三价黏膜疫苗在小鼠中提供广谱Sarbecovirus保护

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文献概述
本文《A trivalent mucosal vaccine encoding phylogenetically inferred ancestral RBD sequences confers pan-Sarbecovirus protection in mice》，发表于Cell Host Microbe杂志，回顾并总结了Sarbecovirus疫苗的广谱保护能力。研究通过计算方法推断出祖先RBD序列，并将其编码进腺病毒载体疫苗中，该疫苗在小鼠模型中有效预防了多种冠状病毒株的感染，包括SARS-CoV-2变种和SARS-CoV。研究还揭示疫苗诱导的保护作用主要依赖于CD4+和CD8+ T细胞的回忆反应，而非中和抗体，且已有mRNA疫苗接种或感染史不影响疫苗效果。

背景知识
SARS-CoV-2大流行促使疫苗研发聚焦于广谱保护，以应对抗原漂变和未来冠状病毒的跨物种传播风险。Sarbecovirus亚属包括SARS-CoV、SARS-CoV-2以及蝙蝠和穿山甲中自然流行的冠状病毒株。这些病毒的刺突蛋白受体结合结构域（RBD）与人ACE2受体结合，是疫苗设计的重要靶标。当前的mRNA疫苗主要诱导针对特定变种的抗体，但面对新的免疫逃逸变种时保护效果减弱。本研究采用祖先RBD序列设计疫苗，以期诱导跨Sarbecovirus的T细胞免疫应答，从而提供长效和广谱保护。实验在多种小鼠模型中进行，包括表达人ACE2的K18-hACE2小鼠，用于评估疫苗对呼吸道感染的保护作用，并验证其在已有免疫背景下的增强效果。

研究方法与实验
研究团队使用进化分析推断出三个主要Sarbecovirus进化分支（Clade 1、Clade 2、Clade 3）的祖先RBD序列，并将这些序列克隆进复制缺陷型腺病毒载体（ChAd）中。随后，采用野生型C57BL/6J和K18-hACE2小鼠模型，通过肌肉注射（IM）和鼻内接种（IN）评估疫苗的免疫原性和保护作用。实验包括不同免疫策略（IM-IN和IN-IN）的比较，并采用基因敲除小鼠和T细胞耗竭抗体评估免疫机制。此外，研究还评估了疫苗在已有SARS-CoV-2感染或mRNA疫苗接种背景下的增强作用。

关键结论与观点

• 三价ChAd-RBD疫苗（Sarbeco RBD Mix）在小鼠中诱导广谱IgG和IgA抗体，并有效结合多个Sarbecovirus RBD蛋白，包括SARS-CoV-2、SARS-CoV、SHC014和穿山甲/GD病毒。
• 尽管疫苗诱导的血清中和抗体活性较弱，但Sarbeco RBD Mix疫苗在小鼠呼吸道中提供了显著保护，减少了病毒RNA水平并防止病毒在肺部复制。
• 保护作用主要依赖于CD8+ T细胞介导的回忆免疫反应，在呼吸道中驻留的记忆T细胞（TRM）水平显著提高，特别是在鼻腔和肺部组织中。
• 在已有SARS-CoV-2免疫背景下，鼻内加强接种Sarbeco RBD Mix疫苗仍能有效增强保护作用，表明该疫苗适用于加强接种策略，即使在已有免疫背景下。
• 疫苗在小鼠中诱导的T细胞表位在人类HLA等位基因中也具有高度覆盖，表明该疫苗可能在人群中诱导广泛T细胞反应。

结语
本研究展示了基于祖先RBD序列的三价腺病毒载体疫苗在小鼠中诱导广谱Sarbecovirus免疫保护的可行性。疫苗通过CD8+和CD4+ T细胞的回忆反应提供呼吸道感染控制，且不受已有SARS-CoV-2免疫影响。该疫苗策略为应对未来冠状病毒大流行提供了新的思路，并为开发针对多种呼吸道病原体的T细胞疫苗奠定了基础。尽管仍需进一步临床前研究，但该疫苗的免疫原性、保护效果和安全性在小鼠模型中表现良好，显示出其在人类疫苗研发中的潜力。

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