Antibiotics | Modified Analogues of the Tobacco Defensin NaD1 Show Anticandidal Activity with Low Cytotoxicity

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文献概述
本文《Anticandidal Activity and Low Cytotoxicity of Modified Analogues of the Tobacco Defensin NaD1》发表于《Antibiotics》杂志，回顾并总结了烟草防御素NaD1及其修饰类似物在抗念珠菌活性和细胞毒性方面的比较研究。该研究通过引入精氨酸替代特定氨基酸，改变NaD1的阳离子特性，从而影响其与真菌细胞膜的相互作用，同时降低对哺乳动物细胞的毒性。

背景知识
念珠菌感染，尤其是白色念珠菌，已成为免疫功能低下人群的主要健康威胁。目前抗真菌药物种类有限，且耐药性增加，促使研究者探索新型抗菌肽。植物防御素是一类具有抗真菌潜力的小分子肽，通过与真菌膜磷脂（如PIP4,5）结合并破坏其完整性，从而抑制真菌生长。然而，天然NaD1具有较高的细胞毒性，限制了其临床应用。因此，开发低毒性但保留高效抗真菌活性的NaD1类似物成为关键研究方向。

研究方法与实验
研究人员通过在NaD1的C端和L5环中引入精氨酸替换，构建四种修饰类似物（NaD1-1 T44R/K45R、NaD1-2 L38R、NaD1-3 K36R/L38R、NaD1-4 L38R/T44R/K45R），并在大肠杆菌中表达。随后，通过圆二色性光谱（CD）分析肽结构变化，利用流式细胞术评估膜通透化效果，结合脂质体渗漏实验、寡聚化分析和zymosan结合实验，全面评估这些类似物的抗真菌活性、细胞毒性及作用机制。

关键结论与观点

• 所有修饰类似物均有效抑制念珠菌生长，其中NaD1-3和NaD1-4在生理盐浓度下表现出更高的稳定性。
• NaD1-3和NaD1-4对盐诱导的zymosan结合抑制表现出更高的耐受性，表明其在体内环境中可能更稳定。
• 除NaD1-1外，所有修饰类似物均无溶血活性，且对人免疫细胞和上皮细胞的细胞毒性显著降低。
• NaD1-3和NaD1-4在与caspofungin联合使用时表现出协同作用，为开发联合抗真菌疗法提供了基础。

结语
本研究系统评估了烟草防御素NaD1的四种修饰类似物的抗念珠菌活性和细胞毒性，发现其中三种类似物在保留高效抗真菌活性的同时，显著降低对哺乳动物细胞的毒性，并增强对生理盐浓度的耐受性。这些结果为开发新型、安全的抗真菌治疗提供了候选分子，并为后续结构优化和机制研究奠定了基础。

抗体设计

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