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本研究通过整合白癜风与黑色素瘤患者的基因表达数据，建立了一个高精度的免疫表型预测模型——白癜风基因特征（VGS），并利用深度学习平台DLEPS筛选出Fulvestrant作为可增强抗PD-L1治疗效果的候选药物。该药物在多个实体瘤模型中均显示出显著的免疫增强作用，为免疫检查点治疗耐药问题提供了新的解决方案。
文献概述
本文《Vitiligo Signature-Based Drug Screening Identifies Fulvestrant as a Novel Immunotherapy Combination Strategy》，发表于Advanced Science杂志，回顾并总结了通过建立白癜风基因特征（VGS）来预测免疫治疗响应，并利用深度学习系统筛选可增强抗PD-L1治疗的化合物。研究发现Fulvestrant在黑色素瘤、乳腺癌及结直肠癌模型中均能有效增强CD8+ T细胞浸润，为免疫治疗耐药问题提供了新的组合策略。
背景知识
免疫检查点阻断（ICB）疗法在多种癌症中展现出持久的临床疗效，但仅10–30%的患者获益，且多数肿瘤对ICB耐药。已有研究尝试通过PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）等生物标志物来预测ICB疗效，但这些标志物在不同癌症类型中预测效能有限。另一方面，免疫相关不良事件（irAE）如白癜风，因其与抗肿瘤免疫激活的正相关性，提示其可能作为生物标志物。白癜风患者常伴随CD8+ T细胞浸润、IFN-γ通路激活及CCL5、CXCL9/10等趋化因子表达升高，这些特征与免疫激活型肿瘤微环境（TME）高度相似，提示白癜风相关基因表达程序可用于预测ICB疗效。此外，诱导“类白癜风”免疫特征可能有助于将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，从而提高ICB治疗效果。本研究正是基于这一假设，整合多组学数据，构建VGS，并通过DLEPS平台筛选可诱导该特征的药物，最终验证Fulvestrant的免疫增强作用。
研究方法与实验
研究团队首先通过WGCNA与差异表达基因（DEG）分析，筛选出262个与白癜风进展相关基因。进一步结合黑色素瘤患者生存数据，通过单变量Cox回归筛选出18个预后相关基因，最终确定10个基因（GP1BA、ANKS4B、CCDC87、CA8、HLA-DOB、RHEBL1、NLRP7、GZMH、HERPUD1、MAP2K1）作为VGS。随后，利用DLEPS平台筛选可诱导VGS的药物，最终聚焦于Fulvestrant。在B16-F10、4T1及CT26小鼠模型中验证Fulvestrant与抗PD-L1联合治疗的效果，并通过scRNA-seq、免疫ofluorescence、流式细胞术等多手段分析免疫细胞浸润及信号通路激活情况。
关键结论与观点
研究意义与展望
本研究为ICB治疗的患者分层提供了一个新的、生物学基础明确的生物标志物VGS，并提出Fulvestrant作为可增强ICB疗效的组合治疗药物，具有临床转化潜力。未来研究应进一步优化Fulvestrant的剂量与给药方式，并探索其在其他癌种中的组合疗效。此外，基于VGS的药物筛选策略可扩展至其他免疫相关疾病模型，推动个性化免疫治疗的发展。
结语
本研究通过系统分析白癜风与黑色素瘤患者的基因表达特征，成功构建了VGS生物标志物，并利用深度学习平台DLEPS筛选出Fulvestrant作为可诱导免疫激活的候选药物。实验验证显示，Fulvestrant不仅增强CD8+ T细胞浸润，还通过抑制M2巨噬细胞极化重塑肿瘤免疫微环境，从而提高ICB疗效。该研究为免疫治疗响应预测及联合用药策略提供了新的理论依据与实践路径，具有重要的临床与转化价值。未来可进一步探索该策略在非黑色素瘤癌症中的应用，并在临床试验中验证Fulvestrant与ICB联合治疗的安全性与有效性。
