Signal Transduction and Targeted Therapy | 缺氧诱导VEGF分泌介导双特异性T细胞衔接剂耐药

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该研究揭示了缺氧诱导VEGF分泌在双特异性T细胞衔接剂耐药中的关键作用，并提出VEGF抑制剂联合治疗策略。研究数据为耐药机制提供了新的见解，为卵巢癌免疫治疗的优化提供了潜在靶点。

 

文献概述

本文《缺氧诱导VEGF分泌促进双特异性T细胞衔接剂耐药》发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》杂志，回顾并总结了双特异性T细胞衔接剂（BITE）在卵巢癌中的耐药机制。研究发现，缺氧可诱导VEGF分泌，导致肿瘤细胞上皮-间质转化（EMT）和MUC16/CA125表达下调，进而影响BITE疗效。研究还验证了VEGF抑制剂（如贝伐单抗）可恢复缺氧环境下BITE的细胞毒性作用。这些发现为耐药性卵巢癌的治疗策略提供了新的方向。

背景知识

双特异性T细胞衔接剂（BITEs）是一种新兴的免疫治疗策略，通过靶向肿瘤相关抗原（如MUC16/CA125）并激活多克隆T细胞来攻击肿瘤。然而，BITE在实体瘤中的疗效受限于耐药机制。高分级浆液性卵巢癌（HGSOC）是一种高度侵袭性的肿瘤，常在复发时对传统治疗耐药。MUC16/CA125在HGSOC中高表达，是潜在的治疗靶点。尽管BITEs在血液系统肿瘤中已获批，但在实体瘤中仍面临挑战，包括缺氧微环境、抗原下调和T细胞功能抑制。本研究基于临床进展患者的样本，分析缺氧与VEGF分泌在BITE耐药中的作用，为解决实体瘤耐药问题提供了机制依据。

 

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研究方法与实验

研究团队从接受MUC16靶向BITE治疗但疾病进展的卵巢癌患者中收集血清、外周血单核细胞（PBMC）和腹水样本。通过Western blot、ELISA、流式细胞术等方法，分析MUC16/CA125表达水平、EMT标志物变化及VEGF分泌情况。进一步，研究使用CRISPR/Cas9技术敲除MUC16/CA125和VEGF基因，以验证其在缺氧诱导耐药中的作用。实验还评估了蛋白酶体抑制剂和VEGF抑制剂对MUC16/CA125表达及BITE介导细胞毒性的影响。

关键结论与观点

• 缺氧微环境可诱导VEGF分泌，促进MUC16/CA125表达下调，导致BITE疗效降低。
• 卵巢癌患者进展期样本显示MUC16/CA125表达降低，同时EMT标志物如N-cadherin和vimentin上调。
• 患者血清中炎症因子（如IL18、IFN-α、IL8、CCL5）和免疫抑制因子（如IL4、IL5、IL10）水平升高。
• 缺氧条件下培养的OVCAR3和OVCAR4细胞呈现CA125表达减少和EMT表型。
• CRISPR/Cas9敲除MUC16/CA125的OVCAR3和OVCAR4细胞迁移和侵袭能力增强，且对BITE耐药。
• VEGF分泌在缺氧细胞中显著增加，且VEGF水平与BITE细胞毒性呈负相关。
• 贝伐单抗（抗VEGF抗体）可恢复缺氧条件下BITE的细胞毒性，而抗PD-1治疗无效。
• 蛋白酶体抑制剂（如MG132）可部分恢复MUC16/CA125表达，但不能完全恢复BITE活性。
• 缺氧诱导的HIF-1α未直接影响MUC16/CA125下调，表明其他机制参与。
• 患者来源的PBMC在体外仍可有效杀伤肿瘤细胞，表明耐药主要由肿瘤微环境驱动。

研究意义与展望

该研究揭示了缺氧微环境在BITE耐药中的关键作用，特别是通过VEGF分泌影响T细胞功能和细胞毒性。这为卵巢癌免疫治疗提供了新的联合策略，如抗VEGF治疗可能恢复BITE疗效。此外，研究强调了缺氧诱导因子和炎症微环境在耐药中的作用，为未来研究提供方向。研究结果提示，靶向VEGF或调节缺氧微环境可能增强BITE在实体瘤中的疗效，为临床试验设计提供理论依据。

 

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结语

综上，本研究系统性地揭示了缺氧微环境诱导VEGF分泌，并下调MUC16/CA125表达，从而导致双特异性T细胞衔接剂（BITE）耐药的分子机制。通过CRISPR/Cas9敲除和VEGF抑制实验，研究团队进一步验证了VEGF在耐药中的核心作用。这些结果为实体瘤免疫治疗提供了新的联合治疗思路，如在BITE治疗中加入VEGF抑制剂，以恢复抗肿瘤免疫应答。未来，研究应进一步评估缺氧微环境在其他实体瘤中的耐药影响，并探索靶向缺氧或VEGF信号的个性化治疗策略，以提升BITE在实体瘤中的应用。

 

Mengyao Xu, Syem K Barakzai, Raj Kumar, David R Spriggs, and Oladapo O Yeku. Hypoxia induced VEGF secretion promotes resistance to bispecific T-cell engagers. Signal Transduction and Targeted Therapy.