Nature | PD-1信号维持高亲和力干细胞样CD8+ T细胞

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本研究揭示了PD-1信号在维持高亲和力干细胞样CD8+ T细胞中的关键作用，为癌症免疫治疗提供了新的视角，有助于理解PD-1阻断治疗对T细胞命运的影响。

 

文献概述

本文《PD-1信号维持高亲和力干细胞样CD8+ T细胞》，发表于《Nature》杂志，回顾并总结了PD-1信号在维持高亲和力干细胞样CD8+ T细胞中的作用，这些细胞在免疫检查点治疗中作为效应细胞的可持续来源，具有重要的生物学意义。

背景知识

干细胞样前体细胞是一类具有自我更新能力的细胞毒性T细胞，在成功的免疫检查点治疗中扩增并分化为效应细胞。已有研究表明，肿瘤引流淋巴结(tdLN)支持这些干细胞样细胞的持续生成，但尚不清楚哪些因素维持其激活状态。PD-1及其配体PD-L1和PD-L2是重要的免疫抑制信号，通常与T细胞耗竭相关，但本研究发现PD-1信号在维持干细胞样状态方面具有积极作用。此外，如何维持高亲和力T细胞克隆在持续抗原刺激下的动态平衡仍存在争议，PD-1阻断是否会导致高亲和力干细胞样细胞的丢失，也是当前癌症免疫治疗中的重要问题。

 

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研究方法与实验

研究团队利用三维多重免疫荧光成像技术，观察了tdLN中干细胞样T细胞的定位及其与抗原呈递细胞的相互作用。通过流式细胞术和四聚体染色分析，研究了T细胞受体(TCR)亲和力与PD-1、SLAMF6等干细胞样标记的关联。此外，通过基因编辑技术敲除cDC1细胞，研究其对抗原呈递及TSL细胞维持的影响，并评估PD-1阻断对高亲和力T细胞克隆的选择压力及命运决定。

关键结论与观点

• PD-1信号在维持高TCR亲和力的TSL细胞中起关键作用，阻断PD-1会导致高亲和力TSL细胞的丢失。
• 在tdLN中，高亲和力的TSL细胞通过与cDC1细胞的持续接触维持其干细胞样状态，PD-1信号通过微调TCR信号实现这一调控。
• PD-1信号缺失导致TSL细胞向Teff细胞分化或发生凋亡，从而影响效应细胞的长期供应。
• 研究还发现，TSL细胞的TCR亲和力在免疫治疗过程中不断进化，PD-1阻断破坏了这一进化过程。

研究意义与展望

本研究挑战了传统观点，即持续TCR信号驱动效应细胞分化，而PD-1信号在维持高亲和力T细胞库中具有积极作用。这为癌症免疫治疗中PD-1阻断的短期和长期效果提供了新的解释，提示未来治疗策略可能需要在维持TSL细胞与增强效应细胞之间寻求平衡。

 

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结语

本研究通过先进的三维成像和流式细胞分析，揭示了PD-1信号在维持高亲和力干细胞样CD8+ T细胞中的关键作用。传统观点认为PD-1信号是免疫抑制的标志，但本研究发现其在干细胞样状态维持中具有积极调控作用。这不仅加深了我们对T细胞命运决定机制的理解，也为优化免疫检查点治疗提供了理论基础。研究进一步指出，PD-1阻断可能在短期内增强效应细胞反应，但长期来看可能导致高亲和力干细胞样细胞的丢失，从而降低治疗的持久性。这些发现对癌症免疫治疗策略的优化具有重要意义，提示未来可能需要更精细地调节PD-1信号，以维持T细胞的长期抗肿瘤能力。

 

Jyh Liang Hor, Edward C Schrom, Abigail Wong-Rolle, Chengcheng Jin, and Ronald N Germain. Inhibitory PD-1 axis maintains high-avidity stem-like CD8+ T cells. Nature.