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该研究评估了针对新抗原筛选的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）在晚期胃肠道癌症患者中的治疗效果，特别是在联合PD-1抑制剂pembrolizumab时显著提高响应率。这种个性化的细胞治疗策略为传统免疫治疗无效的患者提供了新的希望。
文献概述
本文《Neoantigen-specific tumor infiltrating lymphocytes in gastrointestinal cancers: a phase 2 trial》，发表于《Nature medicine》杂志，回顾并总结了一项非随机、单中心的II期临床试验，评估了新抗原特异性筛选的肿瘤浸润淋巴细胞（SEL-TIL）在晚期胃肠道（GI）癌症中的疗效，并探讨了联合PD-1抑制剂pembrolizumab（SEL-TIL + P）对治疗响应的影响。研究纳入了91名难治性、错配修复功能正常的转移性GI癌症患者，结果显示，未经筛选的TIL治疗无临床反应，而经过新抗原筛选的TIL治疗则在39名患者中有3名部分缓解（7.7%），在SEL-TIL + P治疗组的34名患者中则有8名（23.5%）获得客观缓解。此外，部分患者即使未达到RECIST标准，也表现出显著的肿瘤缩小，强调了个性化免疫治疗在应对肿瘤异质性方面的潜力。背景知识
胃肠道癌症（包括结直肠癌、胰腺癌、胆管癌等）在传统免疫治疗中响应率低，尤其是那些错配修复功能正常的患者，通常对免疫检查点抑制剂（如pembrolizumab）无反应。尽管在黑色素瘤和非小细胞肺癌中，高肿瘤突变负荷（TMB）与TIL治疗响应相关，但在GI癌症中，TMB较低，且TIL中大量非特异性旁观者T细胞的存在限制了疗效。本研究通过筛选出具有明确新抗原反应性的TIL，并在部分患者中联合PD-1抑制剂，旨在克服T细胞耗竭和旁观者效应，提高治疗效果。研究还通过转录组分析，发现响应患者的肿瘤微环境中炎症相关通路富集，而无响应者则表现出翻译相关通路激活，提示特定分子特征可能预测治疗反应。此外，研究还强调了CD4+ TIL在肿瘤响应中的关键作用，这为未来优化ACT治疗策略提供了理论基础。
研究方法与实验
研究纳入了227名转移性GI癌症患者，其中73名患者接受了新抗原特异性筛选的TIL治疗。在筛选过程中，通过全外显子测序和RNA测序识别肿瘤突变，并合成突变编码的候选新抗原肽段或微基因构建物。TIL培养物与自体树突状细胞共培养，评估其是否具有特异性T细胞受体激活。最终选择的TIL产品在回输前进行功能检测，确保其对新抗原的反应性。此外，部分患者在TIL输注后接受pembrolizumab治疗，以进一步增强抗肿瘤免疫反应。安全性评估基于不良事件数据，同时进行探索性分析以识别与治疗响应相关的临床和实验室特征。关键结论与观点
研究意义与展望
该研究证明，即使在低TMB的GI癌症中，通过筛选具有新抗原反应性的TIL仍可诱导显著的抗肿瘤免疫反应。未来研究将聚焦于优化TIL筛选方法，如基于干细胞样表型的CD8+ TIL选择或体外致敏（IVS）技术，以提高反应率。此外，研究者正探索基于转录组特征的预测性生物标志物，以指导患者筛选和个体化治疗决策。最终，该研究为ACT在上消化道、肝胰胆和结直肠癌症中的应用提供了临床证据，并强调了个性化免疫治疗在对抗肿瘤异质性中的重要性。
结语
本研究展示了新抗原特异性筛选的TIL在治疗晚期胃肠道癌症中的潜力，特别是在联合PD-1抑制剂时响应率显著提高。虽然所有患者均经历严重的化疗相关毒性，但治疗相关死亡率较低，且无长期严重副作用。研究还揭示了CD4+ T细胞在肿瘤反应中的关键作用，以及特定转录组特征与治疗响应之间的关联。这些结果为个性化免疫治疗在GI癌症中的进一步发展奠定了基础，同时也为其他低突变负荷癌症的治疗策略提供了新的方向。尽管当前筛选过程复杂且耗时，未来通过优化筛选技术、引入AI辅助分析或特定表面标志物分选，有望提升TIL治疗的可行性与疗效。
