Nature | 早期错配修复型结肠癌中PD-1/CTLA-4双重免疫治疗的临床结果与生物标志物分析

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该研究首次在早期错配修复型结肠癌患者中系统评估PD-1与CTLA-4双重免疫检查点阻断疗法的疗效，并识别出与治疗反应相关的基因组和免疫微环境特征，为非转移性结肠癌的个体化免疫治疗策略提供关键依据。

 

文献概述

本文《Neoadjuvant immunotherapy in mismatch-repair-proficient colon cancers》，发表于《Nature》杂志，回顾并总结了PD-1抑制剂nivolumab联合CTLA-4抑制剂ipilimumab在错配修复功能正常的早期结肠癌患者中作为新辅助治疗的应用效果。研究共纳入31名接受手术治疗的患者，其中26%达到病理缓解，6名患者实现主要病理缓解（残余活性肿瘤≤10%）。研究同时分析了循环肿瘤DNA（ctDNA）清除与治疗反应的关系，并结合基因组不稳定性、增殖特征及T细胞亚群分析，提出潜在的疗效预测标志物。

背景知识

结肠癌是全球常见恶性肿瘤之一，约85%的早期患者为错配修复功能正常（pMMR）型。相比错配修复缺陷型（dMMR）患者，pMMR结肠癌对免疫检查点阻断（ICB）疗法反应率低，主要因其肿瘤突变负荷（TMB）较低、免疫浸润有限及免疫抑制微环境。新辅助免疫治疗在dMMR结肠癌中已显示出高反应率，但在pMMR型中疗效有限。赛业生物提供的多种基因编辑小鼠模型、免疫缺陷小鼠及人源化模型，可支持ICB机制研究及疗效验证。

 

提供多种基因敲除、条件性敲除及转基因小鼠模型，支持肿瘤免疫、代谢性疾病及神经科学研究，快速构建、高效验证，适用于新辅助免疫治疗机制研究。

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研究方法与实验

研究基于NICHE II期临床试验（NCT03026140），纳入31名早期pMMR结肠癌患者，所有患者均接受nivolumab联合ipilimumab治疗，部分患者加用COX-2抑制剂celecoxib。研究采用全外显子组测序、转录组分析、成像质谱细胞术（IMC）及单细胞RNA测序（scRNA-seq）等多组学技术，系统评估基因突变、增殖信号、T细胞亚群及ctDNA动态变化与治疗反应的关联。

关键结论与观点

• 26%的患者在接受新辅助免疫治疗后达到病理缓解，其中6名患者实现主要病理缓解（MPR）。
• ctDNA在治疗前检测阳性率达84%，而治疗期间5/6应答者ctDNA清除，非应答者中19/20仍呈阳性。
• TP53突变型肿瘤在应答者中占比88%（7/8），而在非应答者中为57%（13/23）。
• 应答者中Ki-67+CD8+ T细胞比例显著升高，提示T细胞增殖与免疫治疗反应相关。
• 尽管TMB总体较低，应答者基因组不稳定性评分（CIN+）显著高于非应答者。
• IMC与scRNA-seq分析揭示应答者中CD103+ T细胞、Ki-67+ T细胞比例更高，提示其为潜在疗效生物标志物。
• 治疗耐受性良好，主要不良事件包括消化不良、呼吸困难及皮疹，未见显著治疗相关死亡。

研究意义与展望

本研究首次在pMMR结肠癌中建立新辅助ICB的疗效证据，并识别出TP53突变、基因组不稳定性、增殖特征及CD8+ T细胞状态等潜在生物标志物。未来研究可进一步结合基因编辑小鼠模型与人源化系统，探索ICB耐药机制，优化联合治疗策略，提升pMMR结肠癌的免疫治疗响应率。

 

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结语

本研究为新辅助PD-1/CTLA-4双重阻断疗法在错配修复功能正常结肠癌中的应用提供了初步临床证据。尽管TMB较低，部分患者仍可实现显著病理缓解，提示基因组不稳定性与T细胞状态在治疗响应中的关键作用。未来研究可结合赛业生物提供的基因编辑小鼠、人源化模型及肿瘤免疫治疗平台，深入解析免疫治疗响应机制，推动pMMR结肠癌个体化治疗的发展。

 

Pedro B Tan, Yara L Verschoor, José G van den Berg, Lodewyk F A Wessels, and Myriam Chalabi. Neoadjuvant immunotherapy in mismatch-repair-proficient colon cancers. Nature.