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该研究首次揭示了DNMT抑制剂与PD-1抗体联合治疗在复发/难治性NK/T细胞淋巴瘤（R/R NKTL）中具有显著疗效，尤其是在先前PD-1治疗耐药的患者中。研究通过临床试验和动物模型系统解析了联合治疗的作用机制，为PD-1耐药问题提供了新的解决方案。
文献概述
本文《Priming with DNMT Inhibitors Potentiates PD-1 Immunotherapy by Triggering Viral Mimicry in Relapsed/Refractory NK/T-cell Lymphoma》，发表于Cancer Discovery杂志，回顾并总结了DNMT抑制剂联合PD-1抗体在复发/难治性NK/T细胞淋巴瘤（R/R NKTL）中的治疗潜力。研究发现，DNMT抑制剂通过激活内源性逆转录病毒（ERV）及I型IFN信号通路，可显著恢复CD8+ T细胞的活性，增强PD-1抗体的抗肿瘤免疫应答，为PD-1耐药患者提供了新的治疗选择。背景知识
NK/T细胞淋巴瘤（NKTL）是一种与EB病毒感染密切相关的非霍奇金淋巴瘤，其恶性程度高且预后较差。尽管PD-1抗体治疗在NKTL中显示一定疗效，但部分患者出现原发或继发耐药，限制了其临床应用。DNA甲基化在NKTL发病机制及免疫逃逸中起关键作用，而DNMT抑制剂可逆转DNA甲基化，激活抗肿瘤免疫应答。因此，研究团队提出DNMT抑制剂联合PD-1抗体可能克服耐药问题。该研究填补了联合治疗在NKTL耐药机制中的空白，为未来临床实践提供了理论依据。
研究方法与实验
研究纳入21例R/R NKTL患者，所有患者均对先前PD-1抗体治疗耐药。实验组接受DNMT抑制剂（AZA或DAC）联合PD-1抗体治疗，评估其客观缓解率（ORR）、完全缓解率（CR）及2年总生存率（OS）。同时，研究团队构建了抗PD-1耐药的EL4-P3小鼠模型，通过流式细胞术和免疫组化分析CD8+ T细胞浸润、IFN通路变化及TME重塑机制。此外，RNA-seq及ChIP分析被用于探究DNMT抑制剂诱导的ERV激活及其在抗肿瘤免疫中的作用。关键结论与观点
研究意义与展望
该研究首次在临床和机制层面系统解析了DNMT抑制剂与PD-1抗体联合治疗在R/R NKTL中的作用。研究结果为PD-1耐药的机制提供了新的分子解释，并提示联合治疗可能成为R/R NKTL患者的重要治疗策略。未来需更大规模临床试验验证该联合方案的安全性和有效性，并探索更精准的生物标志物以指导个体化治疗。
结语
综上所述，本研究系统评估了DNMT抑制剂联合PD-1抗体在复发/难治性NK/T细胞淋巴瘤中的疗效。临床数据显示，该联合治疗可显著提升ORR和CR率，且机制研究揭示其通过诱导ERV表达及激活I型IFN信号恢复T细胞免疫活性。这些发现为PD-1耐药患者提供了新的治疗选择，并为免疫治疗耐药机制的深入研究奠定了基础。未来，结合基因编辑动物模型与更精准的生物标志物分析，将有助于优化该联合疗法在临床中的应用。
