Gut | 调控Treg-CAFs相互作用增强免疫治疗在脂肪变性肝病相关肝癌中的疗效

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该研究揭示了脂肪变性肝病相关肝癌微环境中Treg与癌相关成纤维细胞的相互作用机制，靶向TNFSF14-TNFRSF14信号通路可有效增强抗肿瘤免疫应答，为开发新型联合免疫治疗策略提供理论依据。

 

文献概述

本文《Targeting Treg–fibroblast interaction to enhance immunotherapy in steatotic liver disease-related hepatocellular carcinoma》，发表于Gut杂志，回顾并总结了脂肪变性肝病相关肝细胞癌（SLD-HCC）的肿瘤微环境特征及其对免疫治疗响应的影响。研究采用单细胞转录组学、飞行时间细胞仪（CyTOF）和空间转录组学技术，系统分析了22例SLD-HCC与31例非SLD-HCC病例的微环境差异，并通过多重免疫组化、小鼠模型及免疫治疗患者队列进一步验证关键信号通路的临床相关性。

背景知识

脂肪变性肝病（SLD）是肝细胞癌（HCC）的重要诱因，其特征性代谢和免疫微环境适应性导致免疫治疗耐药性。Treg细胞（调节性T细胞）与CAFs（癌相关成纤维细胞）是公认的免疫抑制核心细胞类型，但其在SLD-HCC中的具体互作机制尚不明确。本研究聚焦于TNFSF14-TNFRSF14信号轴，旨在揭示其在Treg-CAFs相互作用中的作用，并探索靶向该通路是否可增强免疫检查点阻断治疗效果。研究还评估了Wnt信号通路活性、新抗原负荷等分子特征，结合小鼠高脂饮食模型与抗PD-1治疗反应，为SLD-HCC的免疫治疗耐药机制提供新的干预靶点。

 

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研究方法与实验

研究纳入22例SLD-HCC与31例非SLD-HCC患者，每例肿瘤组织进行2-5次系统取样以评估瘤内异质性。利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）、CyTOF免疫细胞图谱、空间转录组（Visium和CosMx）及多重免疫荧光（mIF）技术，系统分析肿瘤微环境中的细胞组成、基因表达、配体-受体互作网络及其空间分布。进一步构建高脂饮食诱导的HCC小鼠模型，评估抗TNFRSF14抗体单独或联合抗PD-1治疗的抗肿瘤免疫应答。

关键结论与观点

• SLD-HCC患者中，Treg、CD4+记忆T细胞显著富集，而CD8+ T细胞数量减少，呈现免疫排斥型微环境。
• scRNA-seq与CyTOF分析显示，SLD-HCC中Treg和CAFs在肿瘤边缘形成共定位，且TNFSF14-TNFRSF14信号通路在该区域显著激活。
• 多重免疫荧光分析进一步验证Treg与CAFs之间存在空间接近性，平均距离显著缩短。
• 靶向TNFRSF14可显著减少Treg浸润，提升CD8+ T细胞与记忆CD4+ T细胞活性，增强抗PD-1疗效。
• 机制上，TNFSF14-TNFRSF14轴通过促进Treg存活与CAFs代谢重编程，驱动免疫抑制并影响治疗响应。

研究意义与展望

该研究为脂肪变性肝病相关肝癌的免疫治疗耐药机制提供了新的分子解释，并提出靶向TNFSF14-TNFRSF14轴作为潜在治疗策略。未来可进一步评估该信号通路在临床中的预测价值，并探索其与其他免疫检查点通路的协同作用。此外，结合空间转录组与代谢组数据，有助于开发个体化免疫微环境调控方案。

 

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结语

本文通过多组学及空间转录组技术系统揭示了脂肪变性肝病相关肝细胞癌中Treg与癌相关成纤维细胞的空间互作网络，并鉴定出TNFSF14-TNFRSF14信号通路为关键驱动因素。阻断该通路可有效重塑免疫微环境，提升抗PD-1治疗响应，为该类患者的精准免疫治疗提供了新靶点。研究结果不仅加深了对SLD-HCC免疫逃逸机制的理解，也为开发针对Treg-CAFs轴的联合治疗策略奠定了基础。

 

Aldo Prawira, Hang Xu, Yu Mei, Jinmiao Chen, and Valerie Chew. Targeting Treg–fibroblast interaction to enhance immunotherapy in steatotic liver disease-related hepatocellular carcinoma. Gut.