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该研究开发了一种新型Janus纳米平台（J-pHLIP-PD1），通过在不同表面精确修饰pHLIP肽和抗PD-1抗体，有效促进免疫细胞与肿瘤细胞的结合，恢复细胞间通讯，从而显著增强抗肿瘤免疫反应。该平台在体外和体内均表现出优异的免疫激活能力，同时避免了传统双特异性T细胞衔接疗法中常见的细胞因子释放综合征，为癌症免疫治疗提供了新思路。
文献概述
本文《Bi-Functional Topospecific Nanoparticles to Promote Immune-Tumor Cell Engagement as A New Immunotherapeutic Strategy》发表于《Advanced Materials》，研究提出了一种新型免疫-engager纳米系统，通过同时靶向肿瘤细胞和T细胞，促进免疫突触样结构的形成，从而诱导免疫原性细胞死亡并增强抗肿瘤免疫反应。该研究在体外和体内模型中验证了J-pHLIP-PD1纳米颗粒的治疗潜力，特别是在转移性黑色素瘤模型中显著减少了肺转移病灶，并提高了CD8+ T细胞的浸润水平。背景知识
癌症免疫治疗近年来取得了显著进展，其中细胞毒性T细胞在识别和清除肿瘤细胞中发挥核心作用。然而，肿瘤细胞通过多种机制逃逸免疫监视，导致免疫突触形成受阻，限制了T细胞的抗肿瘤活性。目前的双特异性T细胞衔接器（BiTE）在血液系统恶性肿瘤中取得了一定成功，但在实体瘤中的疗效受限，主要由于其分子量小、半衰期短、易引发细胞因子释放综合征（CRS）等缺点。因此，开发一种新型、稳定、具备空间定向功能的纳米平台，以恢复免疫细胞与肿瘤细胞的物理接触，成为本研究的切入点。J-pHLIP-PD1纳米颗粒通过在酸性微环境中稳定结合肿瘤细胞膜，并通过抗PD-1抗体招募T细胞，从而构建稳定的免疫突触，激活T细胞并诱导肿瘤细胞凋亡，具有良好的生物相容性和可调性，为癌症免疫治疗提供了创新解决方案。
研究方法与实验
该研究设计并合成了Janus金-介孔二氧化硅纳米颗粒（J-pHLIP-PD1），其介孔二氧化硅一侧共价连接pHLIP肽，可在酸性环境中插入肿瘤细胞膜；金面则偶联抗PD-1抗体，用于招募T细胞。通过TEM、STEM-EDX、DLS和流式细胞术等方法对纳米颗粒的结构、尺寸、表面化学修饰进行系统表征。随后，在体外共培养系统中评估纳米颗粒对SK-MEL-103黑色素瘤细胞和Jurkat T细胞结合能力的影响，并通过LDH释放、ATP检测、流式细胞术分析免疫细胞激活状态。在体内实验中，采用尾静脉注射B16-F10-Luc转移性黑色素瘤模型小鼠，评估纳米颗粒对肺转移的抑制效果及其对T细胞浸润的影响。关键结论与观点
研究意义与展望
本研究提出了一种新型Janus纳米平台，通过空间定向功能化实现免疫细胞与肿瘤细胞的稳定结合，为癌症免疫治疗提供了一种通用且可扩展的策略。该平台不仅避免了传统BiTE疗法中的工程复杂性和CRS风险，还可通过表面修饰携带其他治疗分子（如免疫检查点抑制剂、细胞因子、药物等），实现联合治疗。未来研究可进一步拓展该系统至其他肿瘤类型，并探索其在个性化癌症疫苗和T细胞工程中的应用潜力。
结语
本研究成功构建了一种具有空间定向功能化的Janus纳米颗粒（J-pHLIP-PD1），其能够在酸性肿瘤微环境中稳定锚定，并通过抗PD-1抗体招募细胞毒性T细胞，恢复免疫细胞与肿瘤细胞的物理连接，促进免疫突触形成，从而增强抗肿瘤免疫反应。在体外，该纳米颗粒显著提高T细胞介导的肿瘤细胞死亡，并诱导免疫原性死亡信号；在体内，J-pHLIP-PD1治疗组显著抑制肺转移并增强T细胞浸润。该系统在安全性方面优于传统双特异性抗体疗法，且具备模块化改造潜力，为下一代癌症免疫治疗策略的开发提供了新方向。通过合理设计，该平台有望扩展至多种肿瘤免疫治疗场景，如联合靶向治疗、疫苗递送、基因编辑T细胞治疗等，具有良好的临床转化前景。
