Cyborg and Bionic Systems | 纳米免疫治疗协同铁死亡与STING激活用于转移性膀胱癌

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该研究开发了一种pH/GSH双响应纳米药物递送系统，通过协同诱导铁死亡和激活STING通路，显著抑制膀�性和肺转移性膀胱肿瘤，同时增强CD8+ T细胞浸润和长期免疫记忆。

 

文献概述

本文《Nano-Immunotherapy Synergizing Ferroptosis and STING Activation in Metastatic Bladder Cancer》，发表于《Cyborg and Bionic Systems》杂志，回顾并总结了一种新型纳米免疫治疗策略，该策略通过协同诱导铁死亡与激活STING通路，显著增强抗肿瘤免疫反应并抑制转移性膀胱癌进展。

背景知识

膀胱癌是一种常见的泌尿系统恶性肿瘤，其中尿路上皮癌（UC）占90%以上。基于肿瘤浸润深度，分为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）和肌层浸润性膀胱癌（MIBC）。MIBC患者常需根治性膀胱切除术或放化疗，但约50%的患者最终发生转移，5年生存率低于10%。尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）在部分膀胱癌患者中显示出疗效，但总体响应率仅为20%-30%，且缺乏可靠的生物标志物预测疗效。因此，联合免疫治疗策略成为研究热点。STING通路作为先天免疫激活的核心通路，可通过释放损伤相关分子模式（DAMPs）增强树突状细胞（DC）活化与T细胞应答。此外，淋巴结作为免疫反应的中心，其微环境对免疫治疗效果具有重要影响。本研究通过构建一种基于Mannose-PEG-s-s-PCL和CDM-PEG-PCL的纳米递送系统，共载铁死亡诱导剂IKE、STING激动剂diABZI和抗PD-1抗体，实现肿瘤微环境响应性药物释放和淋巴结靶向递送，为膀胱癌免疫治疗提供新的协同策略。

 

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研究方法与实验

本研究构建了一种pH/GSH双响应纳米系统MPP@IKE-aPD-1/diABZI，该系统在酸性或高GSH环境中释放药物。通过动态光散射（DLS）、透射电镜（TEM）和流式细胞术对纳米系统进行表征。药物释放动力学通过高效液相色谱（HPLC）评估。细胞摄取通过流式细胞术和共聚焦显微镜（CLSM）分析。铁死亡诱导效果通过C11-BODIPY、DCFH-DA染色、GSH检测、LDH释放和HMGB1检测进行评估。动物实验包括原位膀胱癌和肺转移模型，通过活体成像、组织切片、免疫组化和流式细胞术评估肿瘤靶向性、抗肿瘤效果、免疫激活和长期免疫记忆。

关键结论与观点

• 在模拟肿瘤微环境（pH 6.5 + 10 mM GSH）下，纳米系统释放diABZI和aPD-1的累积释放率分别达到73.3%和83.4%，远高于生理条件（pH 7.4）下的释放率（<20%）。
• 纳米系统在酸性/高GSH条件下显著增强DC2.4细胞摄取效率（94.52%），并促进树突状细胞成熟（CD80+CD86+细胞比例提升至36.63%）。
• 在MB49细胞中，MPP@IKE-aPD-1/diABZI有效诱导铁死亡，表现为脂质过氧化水平显著升高（P < 0.001）、SLC7A11表达下调、GSH耗竭（85%）及LDH释放增加。
• 体内实验显示，该纳米系统在原位膀胱癌模型中抑制率达94.5%，肺转移结节数减少92%，并显著延长小鼠中位生存至35天。
• 机制研究显示，铁死亡诱导的免疫原性细胞死亡（ICD）协同STING激活，促进CD8+ T细胞浸润（156 cells/mm²）和Granzyme B表达，同时阻断PD-1/PD-L1轴缓解免疫抑制。
• 该治疗组诱导长期免疫记忆，脾脏中Tcm和Tem比例分别达到38.7%和51.2%，在二次肿瘤挑战中有效抑制肿瘤复发。
• 通过激活cGAS-STING通路，纳米系统有效诱导I型干扰素和促炎因子释放，重塑肿瘤免疫微环境，提升抗肿瘤免疫应答。

研究意义与展望

该研究提出了一种多机制协同的纳米免疫治疗平台，为提高ICIs响应率、克服免疫治疗耐药提供新策略。未来研究可进一步优化抗体偶联效率，减少脱靶分布，并探索该系统在其他癌症中的广谱应用。同时，该策略在临床转化中具有潜力，可为膀胱癌患者提供个性化免疫治疗方案。

 

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结语

本研究成功构建了一种基于Mannose修饰的pH/GSH双响应纳米递送系统，通过协同诱导铁死亡和激活STING通路，显著增强抗肿瘤免疫反应。该系统在体内实验中表现出优异的肿瘤和淋巴结靶向能力，有效抑制原发和转移性膀胱癌生长，并诱导长期免疫记忆。其机制涉及铁死亡引发的免疫原性细胞死亡与STING激活的协同作用，为免疫治疗耐药提供新思路。未来研究将聚焦于该系统在人体内的药代动力学、安全性评估及临床转化潜力，为膀胱癌免疫治疗提供更优的联合策略。

 

Hang Huang, Fangdie Ye, Tianyue Liu, Qimeng Li, and Wei Chen. Nano-Immunotherapy Synergizing Ferroptosis and STING Activation in Metastatic Bladder Cancer. Cyborg and Bionic Systems.