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该研究揭示了缺氧微环境中骨桥蛋白阳性巨噬细胞促进胶质瘤恶性进展的新机制，并提出靶向OPN可增强替莫唑胺治疗效果的联合策略。
文献概述
本文《缺氧诱导骨桥蛋白阳性胶质瘤相关巨噬细胞通过NF-κB通路激活促进胶质瘤间充质转化》，发表于《Cancer Communications》杂志，回顾并总结了在胶质母细胞瘤（GBM）微环境中，缺氧条件如何诱导胶质瘤相关巨噬细胞（GAMs）表达骨桥蛋白（OPN），进而促进肿瘤细胞向间充质表型转化的分子机制。研究通过多组学整合分析、功能实验和动物模型验证，系统阐明了OPN+ GAMs的促瘤作用及其潜在治疗价值。整段通顺、有逻辑，结尾用中文句号，段落结尾使用背景知识
胶质母细胞瘤（GBM）是成人最常见的原发性恶性脑肿瘤，具有高度异质性和侵袭性，预后极差，中位生存期约15个月。其肿瘤微环境（TME）以免疫抑制为特征，是治疗抵抗的重要原因。胶质瘤相关巨噬细胞（GAMs）是TME中最主要的非肿瘤成分，常呈现M2样表型，促进肿瘤进展并构建免疫抑制环境。缺氧是GBM的显著特征，广泛参与肿瘤代谢重编程、干细胞维持、血管生成及治疗耐药等过程。已有研究表明缺氧可调控免疫细胞功能，但其对GAMs的具体影响尚未完全解析。间充质（Mesenchymal）亚型GBM更具侵袭性，与较差预后相关，且常伴随NF-κB通路活化。骨桥蛋白（OPN/SPP1）是一种分泌型磷酸化糖蛋白，参与炎症、组织重塑和肿瘤进展，其在多种癌症中高表达并与不良预后相关。然而，缺氧是否调控GAMs中的OPN表达及其在GBM间充质转化中的作用机制尚不清楚。本研究聚焦于缺氧条件下GAMs的表型变化，揭示了一条H3K4me3-WDR5-OPN-NF-κB-PD-L1信号轴，为靶向肿瘤微环境提供了新的干预策略。段落结尾使用
研究方法与实验
研究团队结合转录组测序、单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间转录组分析，系统评估缺氧与GAMs之间的关系。使用TCGA和CGGA数据库进行生存分析，计算缺氧、GAM及间充质等特征评分。体外实验采用THP-1和U937单核细胞系，在缺氧（1% O₂）或常氧条件下诱导为巨噬细胞，并收集条件培养基（CM）处理胶质瘤细胞。通过染色质免疫共沉淀（ChIP）、qRT-PCR、Western blot、免疫荧光等技术验证分子机制。在动物模型中，利用GL261和人源U87-MG细胞构建原位胶质瘤模型，评估OPN抑制剂与替莫唑胺（TMZ）联合治疗的效果。多重免疫组化（mIHC）和H&E染色用于临床样本验证。关键结论与观点
研究意义与展望
该研究系统揭示了缺氧微环境如何通过表观遗传机制重编程GAMs，使其获得促瘤功能，从而驱动GBM恶性进展。OPN作为关键效应分子，连接了缺氧信号与间充质转化及免疫检查点表达，是潜在的治疗靶点。
靶向OPN或其上游调控因子WDR5，可能逆转免疫抑制微环境，提高化疗敏感性。未来研究可探索OPN抑制剂与其他免疫治疗（如PD-1/PD-L1阻断）联合应用的潜力。此外，OPN+ GAMs或可作为生物标志物用于患者分层和治疗响应预测。
结语
本研究阐明了缺氧诱导的OPN阳性胶质瘤相关巨噬细胞通过激活NF-κB通路促进胶质瘤间充质转化的新机制。缺氧通过WDR5介导的H3K4me3修饰上调GAMs中OPN表达，分泌的OPN作用于肿瘤细胞CD44受体，激活NF-κB信号，诱导PD-L1表达并促进间充质表型转化。功能实验和动物模型证实，靶向OPN可增强替莫唑胺的治疗效果。该研究不仅深化了对肿瘤微环境中免疫细胞与肿瘤细胞互作机制的理解，也为胶质母细胞瘤的免疫代谢干预提供了新的理论依据和潜在治疗策略。临床数据支持SPP1高表达与患者不良预后相关，提示其作为预后标志物和治疗靶点的潜力。未来应进一步探索靶向OPN通路在临床转化中的可行性，为克服GBM治疗耐药提供新思路。
