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该研究揭示了Ly6ghigh中性粒细胞通过释放含cathelicidin的中性粒细胞胞外陷阱（NETs）诱导CD8+ T细胞线粒体功能障碍和凋亡，从而促进乳腺癌肺转移的新机制，为靶向免疫抑制微环境提供了新策略。
文献概述
本文《Ly6ghigh中性粒细胞通过CD8+ T细胞死亡驱动乳腺癌肺转移》，发表于《Cancer Communications》杂志，回顾并总结了在乳腺癌肺转移过程中，肺转移微环境中Ly6ghigh中性粒细胞亚群如何通过形成中性粒细胞胞外陷阱（NETs）并释放抗菌肽cathelicidin，直接诱导CD8+ T细胞线粒体膜电位丧失及凋亡，从而介导免疫逃逸和促进转移灶形成。研究结合单细胞RNA测序、基因敲除小鼠模型、空间共定位分析及蛋白互作实验，系统解析了中性粒细胞与T细胞间的细胞互作机制。整段通顺、有逻辑，结尾用中文句号，段落结尾使用背景知识
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，肺是其主要远处转移器官，肺转移显著降低患者生存率。转移性肿瘤微环境（mTME）具有高度免疫抑制特性，是肿瘤细胞逃避免疫监视的关键场所。中性粒细胞作为先天免疫的重要组分，近年被发现可通过形成中性粒细胞胞外陷阱（NETs）促进肿瘤进展和转移。NETs是由DNA、组蛋白和颗粒蛋白构成的网状结构，可捕获病原体，但在肿瘤中却常被“劫持”以支持转移。Cathelicidin是一种存在于NETs中的抗菌肽，已被报道参与炎症和组织重塑，但其在肿瘤免疫逃逸中的作用尚不明确。CD8+ T细胞是抗肿瘤免疫的核心效应细胞，其功能耗竭或数量减少与不良预后密切相关。线粒体功能障碍是T细胞耗竭的重要机制之一，表现为膜电位下降、ATP生成减少和凋亡增加。然而，除T细胞内在缺陷外，外在微环境因素如何诱导CD8+ T细胞线粒体损伤仍不清楚。本研究聚焦于中性粒细胞异质性及其与CD8+ T细胞的互作，填补了NETs介导T细胞功能抑制的机制空白，为开发靶向中性粒细胞或NETs的免疫治疗策略提供了理论依据。段落结尾使用
研究方法与实验
研究团队构建了乳腺癌肺转移小鼠模型，并通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）系统分析肺转移灶中免疫细胞组成，鉴定出Ly6ghigh和Ly6glow两个中性粒细胞亚群。利用流式细胞术动态追踪两群细胞在不同转移阶段的分布特征。采用cathelicidin基因敲除（Cramp−/−）小鼠探究NETs中cathelicidin的功能。通过多重免疫荧光染色分析凋亡CD8+ T细胞与NETs的空间共定位关系。体外实验中，分离不同中性粒细胞亚群与CD8+ T细胞共培养，评估其对T细胞增殖和凋亡的影响。采用蛋白结合实验探究cathelicidin与线粒体蛋白的相互作用机制。进一步通过线粒体膜电位检测、电子显微镜和Western blot等技术验证cathelicidin对CD8+ T细胞线粒体通透性转换孔（mPTP）开放的调控作用。关键结论与观点
研究意义与展望
该研究首次揭示了Ly6ghigh中性粒细胞通过NETs-cathelicidin-Ant1/Vdac1轴直接诱导CD8+ T细胞线粒体功能障碍和凋亡，从而促进免疫逃逸和肺转移的机制。这拓展了对中性粒细胞异质性和功能的理解，强调了其在转移前微环境中的主动调控作用，而非被动参与者。
研究为靶向中性粒细胞或NETs提供了新的干预节点，例如抑制PADI4或清除cathelicidin可能恢复抗肿瘤T细胞功能。此外，该机制可能在其他依赖NETs促进转移的癌症中具有普适性，值得进一步探索。未来研究可开发靶向cathelicidin的中和抗体或小分子抑制剂，并评估其与免疫检查点阻断疗法的联合疗效。
结语
本研究系统阐明了Ly6ghigh中性粒细胞在乳腺癌肺转移中的关键促转移作用，揭示了其通过NETs释放cathelicidin，直接靶向CD8+ T细胞线粒体并诱导凋亡的分子机制。这一发现不仅深化了对转移性免疫微环境复杂性的理解，也提出了新的治疗靶点——cathelicidin及其下游通路。靶向该轴可能逆转T细胞耗竭，增强抗肿瘤免疫应答。同时，研究强调了中性粒细胞亚群在转移进程中的动态演变，提示其可作为疾病进展的生物标志物。这些成果为开发针对转移微环境的精准免疫治疗策略提供了重要理论基础和实验依据，有望改善乳腺癌肺转移患者的预后。
