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该研究发现内皮细胞分泌的LRG1可作为新型HER3配体，激活非经典HER3信号通路促进肝转移性结直肠癌生长，靶向LRG1显著抑制肿瘤进展并延长生存期，为mCRC治疗提供了全新策略。
文献概述
本文《LRG1 promotes metastatic colorectal cancer growth through HER3 signaling》，发表于《Gastroenterology》杂志，回顾并总结了转移性结直肠癌（mCRC）中肝微环境内皮细胞通过分泌LRG1激活癌细胞HER3信号通路，从而促进肿瘤生长的分子机制。研究揭示了一条独立于经典配体neuregulin的HER3激活路径，并证实阻断LRG1可有效抑制肝转移灶的生长，延长动物模型生存期。该发现为克服现有HER3靶向治疗失败提供了全新视角，并提出了潜在的治疗靶点。文章还阐明了下游PI3K-PDK1-RSK-eIF4B信号轴在该过程中的关键作用，拓展了对HER3信号网络的理解。背景知识
结直肠癌是全球癌症相关死亡的第二大原因，其中约80%的转移病例发生在肝脏。目前mCRC的5年生存率仅为14%，治疗手段有限，尤其缺乏有效靶向策略。HER3（ErbB3）作为EGFR家族成员，已被广泛报道在多种癌症中促进肿瘤细胞存活和耐药，其经典激活配体为neuregulin，通过异源二聚化激活PI3K-AKT和MAPK通路。然而，尽管已有20余种靶向HER3的抗体进入临床试验，均未能取得显著疗效，导致该靶点一度被放弃。近年来研究发现，肝微环境中的内皮细胞可通过旁分泌机制激活HER3，且不依赖neuregulin，提示存在未知的非经典激活机制。LRG1（富含亮氨酸的α-2糖蛋白1）是一种由内皮细胞分泌的蛋白，已知在血管生成和炎症中发挥作用，但其在肿瘤微环境中的功能尚不明确。本研究聚焦于肝转移微环境与癌细胞之间的串扰，旨在揭示HER3在mCRC中持续激活的潜在机制，从而为开发更有效的治疗策略提供理论依据。
研究方法与实验
研究人员利用患者来源的肝内皮细胞（ECs）与结直肠癌（CRC）细胞共培养系统，探究EC-CRC旁分泌互作。通过条件培养基（CM）处理、快速蛋白液相色谱（FPLC）分级分离及质谱分析，筛选EC分泌的可激活HER3的可溶性因子。采用HER3胞外域（ECD）进行pull-down实验富集结合蛋白，并通过重组蛋白验证候选分子功能。使用siRNA和抗体介导的LRG1敲低或中和实验，评估其对HER3磷酸化及细胞增殖的影响。在动物模型方面，构建了皮下异种移植（subQ）和肝原位注射转移模型，利用LRG1基因敲除小鼠及中和抗体15C4干预，评估肿瘤生长和小鼠生存。通过全局磷酸化蛋白组学结合通路分析，鉴定LRG1-HER3下游信号通路，并使用特异性抑制剂和siRNA验证PI3K-PDK1-RSK-eIF4B轴的功能。关键结论与观点
研究意义与展望
该研究首次揭示LRG1为HER3的新型功能性配体，定义了一条非经典HER3信号通路，挑战了传统HER3依赖neuregulin激活的范式。这一发现解释了为何靶向neuregulin-HER3相互作用的抗体在临床中无效，提示未来应开发针对LRG1或LRG1-HER3界面的抑制剂。LRG1作为分泌蛋白，是极具吸引力的治疗靶点，其抗体已进入早期临床开发（如Magacizumab），为快速转化提供了可能。
此外，研究强调了肿瘤微环境在驱动治疗抵抗中的关键作用，提示单一靶向癌细胞可能不足以克服旁分泌生存信号。联合靶向肿瘤细胞与微环境（如LRG1抗体+HER3抑制剂）可能更具疗效。未来研究需进一步验证LRG1在其他癌症肝转移中的普适性，并探索其作为生物标志物的潜力，例如p-HER3 Y1289或LRG1血清水平是否可预测治疗响应。
结语
本研究系统阐明了肝微环境内皮细胞通过分泌LRG1激活结直肠癌细胞HER3，进而驱动肝转移灶生长的全新机制。LRG1作为HER3的高亲和力配体，触发PI3K-PDK1-RSK-eIF4B信号轴，促进蛋白质合成与肿瘤进展，该通路独立于经典AKT/ERK，且不被现有HER3抗体阻断。动物实验证实，靶向LRG1可显著抑制转移性肿瘤生长并延长生存期，凸显其作为治疗靶点的巨大潜力。该工作不仅为mCRC提供了新的治疗策略，也重新激活了HER3作为抗癌靶点的临床价值。未来应推动抗LRG1疗法进入临床试验，并探索其在其他依赖肝微环境的癌症中的应用，同时开发基于LRG1或p-HER3的生物标志物以指导精准治疗。这一发现标志着从“癌细胞中心”向“微环境协同”治疗模式的重要转变。
