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本文系统综述了赖氨酸乙酰化在基因调控和疾病中的核心作用，重点总结了乙酰转移酶（KATs）和溴结构域（BrDs）作为药物靶点的最新进展，涵盖其结构、功能及小分子抑制剂的开发现状，为癌症与炎症等疾病的治疗提供了新方向。
文献概述
本文《Targeting Lysine Acetylation Readers and Writers》，发表于《Nature reviews. Drug discovery》杂志，回顾并总结了赖氨酸乙酰化作为组蛋白和非组蛋白的重要翻译后修饰，由“书写酶”赖氨酸乙酰转移酶（KATs）催化，并被“阅读器”如溴结构域（BrDs）识别的分子机制。文章系统介绍了KATs与BrDs的分类、结构特征及其在基因表达、染色质结构和表观遗传调控中的关键作用，特别是在癌症等疾病中的异常活化。同时，作者重点评述了靶向KATs和BrDs的小分子抑制剂的设计进展，包括选择性抑制剂和双靶点抑制剂的开发策略，并讨论其在临床前和临床研究中的潜力。此外，文章还提及了BET蛋白在液-液相分离中的功能及其在转录调控中的新机制，拓展了对该类靶点生物学意义的理解。最后，尽管目前尚无KAT或BrD抑制剂获FDA批准，但多项临床试验正在进行，尤其Pelabresib联合疗法在骨髓纤维化中的积极数据提示该领域正迈向临床转化。文章强调了开发高选择性、低毒性的表观遗传药物的挑战与前景，为未来靶向乙酰化通路的药物研发提供了系统性路线图。背景知识
赖氨酸乙酰化是一种关键的蛋白质翻译后修饰，主要发生在组蛋白的N端尾部，通过中和赖氨酸残基的正电荷，改变染色质结构，从而促进基因转录。该过程由赖氨酸乙酰转移酶（KATs）催化，由赖氨酸去乙酰化酶（KDACs）逆转，并被含有溴结构域（BrDs）的“阅读器”蛋白识别。KATs包括p300/CBP、MYST家族、PCAF/GCN5等，它们在调控增强子活性、DNA修复、细胞代谢和免疫应答中发挥重要作用。BrDs则广泛存在于转录调控因子中，如BET家族（BRD2/3/4/BRDT），通过识别乙酰化组蛋白，招募转录机器，驱动癌基因如MYC的表达。由于这些蛋白在多种癌症中异常活化，靶向KATs和BrDs成为表观遗传治疗的重要方向。尽管已有KDAC抑制剂获批用于血液系统肿瘤，但靶向KATs和BrDs的小分子仍处于临床开发阶段。当前挑战包括提高抑制剂的选择性、克服耐药性、理解功能冗余以及开发双功能或降解型分子（如PROTACs）。此外，液-液相分离等新机制的发现进一步丰富了BrD蛋白的调控网络，提示更复杂的靶向策略需求。因此，深入解析KATs和BrDs的结构与功能，开发高效且特异的化学探针，对于推动表观遗传药物的临床转化具有重要意义。
研究方法与实验
本文采用综述性研究方法，系统整合了近年来在赖氨酸乙酰化“书写”与“阅读”机制方面的研究成果。作者首先基于结构生物学数据，分析了不同KAT家族（HAT1、PCAF/GCN5、p300/CBP、MYST）的催化结构域特征、底物特异性及其在染色质重塑中的作用。通过比较不同KATs的三维结构，揭示了其在乙酰辅酶A结合和催化机制上的保守性与差异性，为选择性抑制剂设计提供理论基础。随后，文章详细梳理了溴结构域（BrDs）的结构特征，特别是其识别乙酰化赖氨酸的疏水口袋和氢键网络，并通过NMR和X射线晶体学数据阐明了典型与非典型BrDs的功能分化。作者进一步总结了靶向KATs和BrDs的小分子抑制剂开发进展，包括基于结构的药物设计、高通量筛选以及化学修饰优化策略。重点介绍了BET家族抑制剂的分类（Type I–IV），涵盖泛BET抑制剂、BD1或BD2选择性抑制剂以及双靶点抑制剂，并结合体外酶活、细胞功能实验和动物模型数据，评估其抗肿瘤与抗炎活性。此外，文章还纳入了临床试验数据，分析了代表性化合物的安全性、药代动力学和初步疗效。关键结论与观点
研究意义与展望
本文系统总结了靶向赖氨酸乙酰化“书写”与“阅读”系统的最新进展，为表观遗传药物研发提供了全面的路线图。通过对KATs和BrDs结构与功能的深入解析，揭示了开发高选择性小分子抑制剂的结构基础，推动了从非选择性到亚型特异性抑制剂的转变。特别是BET蛋白BD1和BD2功能分化的发现，为精准干预特定疾病通路提供了新思路。双靶点抑制剂的兴起则代表了多靶向协同治疗的新策略，有望克服耐药并增强疗效。
未来研究应进一步探索非催化功能（如液-液相分离）在疾病中的作用，并开发降解型分子（如PROTACs）以实现更持久的靶点抑制。同时，需加强生物标志物研究，以识别对特定抑制剂敏感的患者群体。此外，组织特异性递送系统和新型化学骨架的探索将有助于改善药代动力学和安全性。总体而言，靶向乙酰化通路的药物开发正处于关键转化阶段，有望在癌症、炎症和神经退行性疾病等领域带来突破性疗法。
结语
本文系统阐述了赖氨酸乙酰化在表观遗传调控中的核心地位，聚焦于“书写酶”KATs与“阅读器”BrDs的结构、功能及其作为药物靶点的潜力。作者详细回顾了p300/CBP、MYST家族和BET蛋白的生物学作用，强调其在基因转录、染色质重塑和疾病发生中的关键功能。文章重点总结了靶向这些蛋白的小分子抑制剂开发进展，包括泛BET抑制剂、BD1/BD2选择性化合物以及双靶点抑制剂，并分析了其在临床前和临床研究中的表现。尽管当前仍面临选择性、毒性等挑战，但新型抑制剂策略（如亚型选择性、双靶向）为提高疗效和安全性提供了新路径。本文为表观遗传药物研发提供了系统性综述，指明了未来方向，包括探索相分离机制、开发降解剂和优化递送系统，具有重要的指导意义。
