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本文系统综述了基于蛋白质、多肽和核酸的靶向蛋白降解技术，重点探讨了其在难药靶点上的应用优势与递送挑战，为开发新一代降解剂提供了全面指导。
文献概述
本文《Protein-Based Degraders: From Chemical Biology Tools to Neo-Therapeutics》，发表于《Chemical Reviews》杂志，回顾并总结了基于蛋白质、多肽和核酸等生物大分子的靶向蛋白降解（TPD）技术的发展现状。文章系统阐述了这些“生物药”作为靶向模块在克服传统小分子降解剂局限性方面的优势，包括对无序蛋白、跨膜蛋白和胞外蛋白的靶向能力。同时，作者详细介绍了识别蛋白结合剂的展示技术与计算设计方法，分析了不同降解途径（泛素-蛋白酶体系统、溶酶体及自噬通路）的机制，并讨论了生物降解剂的递送策略与未来发展方向。整段通顺、有逻辑，结尾用中文句号，段落结尾使用背景知识
靶向蛋白降解（TPD）是近年来生物医药领域的突破性策略，旨在通过细胞内天然降解系统清除致病蛋白，而非传统抑制其活性。其中，PROTACs和分子胶已展现出强大潜力，但其依赖小分子配体结合“可成药”口袋的特性，限制了对大量缺乏明确结合位点的“难药”靶点的应用。许多疾病相关蛋白如转录因子、支架蛋白和高度无序蛋白因此难以被传统降解剂靶向。基于蛋白质的降解剂（bioPROTACs）利用抗体、纳米抗体、多肽或非IgG支架蛋白作为靶向模块，能够识别蛋白表面的构象表位，从而拓展了可降解的蛋白范围。此外，通过连接溶酶体靶向受体或自噬相关信号，这类降解剂还能清除膜蛋白和分泌蛋白。然而，生物大分子的细胞穿透性差、体内稳定性低和潜在免疫原性仍是临床转化的主要障碍。本文正是在此背景下，全面梳理了bioPROTACs的设计原理、筛选方法、作用机制与递送策略，为推动这一新兴治疗模式的发展提供了系统性参考。
研究方法与实验
本文采用文献综述方法，系统性地归纳和评述了近年来在基于蛋白质的降解剂领域的关键研究进展。作者首先定义了“生物药”作为靶向模块的类别，包括多肽、抗体片段和非IgG支架蛋白，并对比其理化性质与结合特性。随后，详细介绍了用于发现和优化蛋白结合剂的主要技术平台，如噬菌体展示、酵母展示、无细胞展示以及计算辅助设计和生成式人工智能方法。文章进一步分类阐述了bioPROTACs介导蛋白降解的三大细胞内途径：泛素-蛋白酶体系统（通过Cullin依赖或非依赖E3连接酶）、内体-溶酶体途径（通过溶酶体靶向受体或分选信号）以及自噬-溶酶体途径。对于每种机制，作者列举了代表性分子设计与实验证据。在递送部分，系统讨论了提高生物大分子细胞渗透性的策略，包括工程化改造、肽类载体、细菌系统及纳米结构注射，并分析了不同递送系统的稳定性、循环时间、特异性和未来前景。关键结论与观点
研究意义与展望
该综述为开发下一代蛋白降解疗法提供了重要的理论框架和实践指南。它不仅系统总结了现有技术平台，还指出了领域内关键挑战，如递送效率和免疫原性控制。随着蛋白工程和递送技术的进步，bioPROTACs有望成为治疗癌症、神经退行性疾病和自身免疫病等复杂疾病的新利器。
未来研究应聚焦于开发更高效的细胞穿透策略，优化药代动力学特性，并探索多特异性降解剂的设计。此外，结合单细胞分析和体内筛选技术，将有助于评估bioPROTACs在生理环境中的真实效能与安全性。
结语
本文全面回顾了基于蛋白质的降解剂（bioPROTACs）作为新兴治疗策略的发展现状与前景。相较于依赖小分子配体的传统降解技术，bioPROTACs利用多肽、抗体或非IgG支架蛋白作为靶向模块，能够识别蛋白表面的构象表位，从而拓展了可降解靶点的范围，特别是对无序结构域、跨膜区和胞外蛋白等“难药”靶标展现出独特优势。文章系统阐述了结合剂的筛选方法，包括展示技术与计算设计，并详细比较了泛素-蛋白酶体、溶酶体及自噬等不同降解通路的分子机制。尽管bioPROTACs在靶向灵活性和特异性方面具有潜力，其临床转化仍受限于细胞内递送效率、体内稳定性及潜在免疫原性。未来需结合先进递送系统与蛋白工程手段，推动这一领域从化学生物学工具向真正的“新疗法”迈进。该综述为科研人员提供了系统的知识框架，对推动靶向蛋白降解技术的创新具有重要指导意义。
