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该研究开发了一种新型肿瘤微环境响应性递送平台，通过共递送表观遗传蛋白降解剂与光敏剂，显著增强光动力治疗的抗肿瘤效果，并首次揭示CCL5上调是光动力治疗耐药的新机制，为克服治疗耐药提供了全新策略。
文献概述
本文《Employing epigenetic protein degradation techniques to block CCL5-mediated photodynamic therapy via a programmed delivery platform》，发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》杂志，回顾并总结了通过程序化递送平台联合表观遗传蛋白降解技术与光动力疗法以增强抗肿瘤效应的研究。研究构建了一种具备靶向性、pH响应电荷翻转及谷胱甘肽（GSH）响应释放特性的纳米递送系统，实现溴结构域蛋白4（BRD4）降解剂ARV-825与光敏剂Ce6的协同递送。该系统显著提升药物在肿瘤部位的富集，增强光动力疗法的疗效，并通过抑制PD-L1、CD47表达及M2型巨噬细胞极化，激活抗肿瘤免疫反应。更重要的是，研究首次发现光动力疗法可通过上调CCL5表达引发治疗耐药，而靶向降解BRD4可有效阻断该通路，从而克服耐药性。整段通顺、有逻辑，结尾用中文句号，段落结尾使用背景知识
光动力疗法（PDT）作为一种微创抗肿瘤治疗手段，依赖光敏剂在特定波长激光照射下产生活性氧（ROS）以杀伤肿瘤细胞、破坏血管并激活免疫系统，在乳腺癌和黑色素瘤等光敏性肿瘤中具有广阔应用前景。然而，PDT的疗效受限于光敏剂在肿瘤组织中富集不足以及肿瘤细胞逐渐产生的治疗耐药性。近年来研究表明，表观遗传调控，如组蛋白乙酰化和甲基化修饰，广泛参与肿瘤免疫逃逸和治疗耐药过程。靶向蛋白降解技术（如PROTAC）可通过泛素-蛋白酶体系统特异性降解目标蛋白，其中针对BRD4的降解剂ARV-825已被证实可增强化疗敏感性并抑制M2型巨噬细胞极化。但光敏剂与蛋白降解剂均存在水溶性差、靶向性不足等问题。纳米递送系统，尤其是基于聚乳酸-羟基乙酸（PCL）、聚乙二醇（PEG）等生物相容性聚合物的胶束体系，可通过增强通透性和滞留（EPR）效应提高药物瘤内富集。然而，传统纳米载体仍面临响应速度慢、脱靶效应等问题。因此，构建一种具备多重响应能力、高靶向性和协同治疗功能的智能递送平台，成为提升PDT疗效的关键突破口。该研究正是基于此切入点，设计了一种程序化递送系统，旨在同步解决药物递送与耐药机制两大挑战，为肿瘤联合治疗提供新思路。
研究方法与实验
研究设计并构建了一种基于CAPIR级联（循环、富集、穿透、内化、释放）的肿瘤微环境响应性纳米胶束系统RDP，用于共载光敏剂氯素e6（Ce6）和BRD4降解剂ARV-825，形成ARV/Ce6@RDP胶束。该系统由三种功能化聚合物组成：具备还原响应性的MPEG-SS-PCL用于GSH触发的药物释放；具备靶向性的cRGD-PEG-PCL用于识别肿瘤细胞高表达的整合素αvβ3；以及具备pH响应电荷翻转能力的PCL-PEG-PEI-DM，在酸性肿瘤微环境中由负电荷转为正电荷，促进细胞摄取。通过动态光散射（DLS）、透射电镜（TEM）和紫外-可见光谱等手段对胶束的粒径、电位、载药及响应性进行表征。在4T1乳腺癌和B16F10黑色素瘤细胞系中，利用流式细胞术和高内涵成像（HCI）评估细胞摄取效率，并通过MTT、Annexin V/PI染色、细胞周期分析等实验评估体外抗肿瘤效果。在小鼠肿瘤模型中，通过活体成像评估药物在体内的分布与富集，监测肿瘤生长曲线与生存率，并进行免疫组化、TUNEL、流式细胞术等分析以探究治疗机制。此外，通过RNA-seq筛选PDT耐药相关基因，并结合qPCR、Western blot等验证CCL5在耐药中的作用及ARV-825对其的调控。关键结论与观点
研究意义与展望
该研究创新性地将表观遗传蛋白降解技术与光动力疗法相结合，通过智能递送平台实现精准协同治疗，不仅显著增强了PDT的直接杀伤能力，还有效激活了系统性抗肿瘤免疫反应。其最大的科学贡献在于首次揭示了CCL5是PDT耐药的关键介质，并提出通过靶向降解BRD4阻断该通路的全新策略，为理解光动力耐药机制提供了新视角。
该递送系统的设计理念——多级响应、靶向富集、协同机制——为开发下一代肿瘤联合治疗纳米药物提供了重要范本。未来研究可进一步探索该策略在其他光敏性肿瘤中的普适性，或扩展至其他表观遗传靶点。此外，CCL5作为耐药标志物的临床潜力值得深入挖掘，可能为PDT疗效预测和个体化治疗提供新工具。该工作为提升光动力疗法的临床转化潜力提供了坚实的理论与实验基础。
结语
本研究开发了一种新型肿瘤微环境响应性递送平台ARV/Ce6@RDP，通过共递送BRD4降解剂ARV-825与光敏剂Ce6，实现了光动力疗法与表观遗传调控的高效协同。该系统具备靶向性、pH响应电荷翻转及GSH响应药物释放能力，显著提升药物在肿瘤部位的富集与细胞摄取。研究发现，联合治疗不仅增强肿瘤细胞凋亡与周期阻滞，还通过抑制PD-L1和CD47表达、逆转M2型巨噬细胞极化，重塑抗肿瘤免疫微环境。更重要的是，研究首次揭示光动力治疗可上调CCL5表达从而引发耐药，而ARV-825通过降解BRD4有效阻断该通路，显著提升治疗效果。在乳腺癌与黑色素瘤模型中，该策略显著抑制肿瘤生长、复发与转移，且安全性良好。该工作为克服光动力疗法耐药提供了全新机制解释与干预策略，推动了其临床转化应用。
