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该研究首次揭示SARS-CoV-2感染通过激活转录因子AHR诱导CD147表达上调，从而促进病毒持续感染和免疫失衡，并通过冷冻电镜解析了CD147-spike复合物结构，为抗CD147抗体Meplazumab的治疗机制提供了直接结构基础。
文献概述
本文《Inducible CD147 up-regulation boosts extended SARS-CoV-2 infection triggering severe COVID-19 independent of ACE2》，发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》杂志，回顾并总结了SARS-CoV-2感染如何通过诱导宿主细胞表面受体CD147表达上调，促进病毒持续感染并引发重症肺炎的分子机制。研究发现，SARS-CoV-2感染导致ACE2受体下调的同时，通过激活芳香烃受体（AHR）通路显著上调CD147表达，从而增强宿主细胞对病毒的易感性，导致病毒在肺组织中持续复制并引发严重病理损伤。此外，研究还证实抗CD147抗体Meplazumab可有效抑制病毒进入、降低炎症因子水平并恢复免疫平衡。最后，作者通过cryo-EM解析了CD147与刺突蛋白的复合物结构，揭示了二者相互作用的关键氨基酸残基，为靶向CD147的治疗策略提供了高分辨率结构依据。该研究系统阐明了CD147介导的ACE2非依赖性感染路径在重症COVID-19中的核心作用，拓展了对病毒致病机制的认知。背景知识
重症COVID-19以高病毒载量、持续肺部炎症和免疫失调为特征，导致高死亡率。目前公认SARS-CoV-2主要通过ACE2受体进入细胞，但ACE2在感染后常因ADAM17介导的脱落而下调，难以解释持续感染现象。因此，寻找ACE2非依赖的替代受体成为研究热点。CD147（Basigin/EMMPRIN）是一种跨膜糖蛋白，参与炎症反应、肿瘤进展和病毒感染。前期研究表明CD147可作为SARS-CoV-2的附着受体，介导病毒通过Arf6依赖的内吞途径进入细胞，尤其在ACE2低表达或缺失的细胞类型（如T细胞、星形胶质细胞）中发挥关键作用。然而，CD147如何在感染过程中被调控、其表达是否可诱导、以及其在体内是否真正驱动持续感染和重症进展，尚缺乏直接证据。此外，尽管已有抗CD147抗体Meplazumab在临床试验中显示出治疗潜力，但其确切作用机制尚未在结构层面阐明。因此，明确CD147在SARS-CoV-2感染中的动态调控机制、验证其在动物模型中的功能重要性，并解析其与刺突蛋白的相互作用界面，对于理解重症发病机制和开发靶向治疗具有重要意义。该研究正是围绕这一科学问题展开，填补了CD147在SARS-CoV-2感染中作用机制的关键空白。
研究方法与实验
研究采用恒河猴和人源化hCD147小鼠模型，通过气管接种SARS-CoV-2 Beta株建立COVID-19感染模型，评估抗CD147抗体Meplazumab（MPZ）和抗ACE2抗体（3E8）的治疗效果。病毒载量通过qRT-PCR检测，组织病理通过H&E染色和电镜分析，免疫细胞变化通过多色免疫荧光和scRNA-seq分析。CD147和ACE2的表达水平在转录和蛋白层面分别通过scRNA-seq、空间转录组学和Western blot进行检测。CD147的调控机制通过AHR激动剂/拮抗剂处理、AHR过表达或敲低实验，结合双荧光素酶报告基因检测和核质分离实验验证。CD147与刺突蛋白的相互作用通过表面等离子共振（SPR）和冷冻电镜（cryo-EM）解析其复合物结构，并通过突变实验验证关键结合残基。功能验证包括伪病毒和真病毒感染实验，以及细胞间通信分析（CellChat）。关键结论与观点
研究意义与展望
该研究首次在体内和分子层面系统揭示了CD147在SARS-CoV-2感染中的可诱导性及其在驱动重症COVID-19中的核心作用，提出了“AHR-CD147-病毒持续感染-免疫失衡”这一新致病轴心，为理解ACE2下调后仍存在高病毒载量的现象提供了机制解释。研究不仅证实CD147是SARS-CoV-2的重要功能性受体，而且揭示其表达受宿主转录程序动态调控，拓展了病毒利用宿主因子逃逸受体限制的机制认知。
结构生物学数据为靶向CD147的抗体或小分子药物设计提供了精确的分子蓝图，尤其是识别出的五对关键残基可作为突变监控位点，用于评估新变种对CD147通路的依赖性。此外，Meplazumab的多效性（抗病毒、抗炎、免疫修复）使其成为治疗重症COVID-19的潜在优选，尤其适用于ACE2表达低下或存在免疫缺陷的高危人群。
未来研究可进一步探索AHR配体在感染中的来源（如色氨酸代谢物），评估靶向AHR-CD147轴在其他冠状病毒或RNA病毒中的普适性，并推动Meplazumab的多中心临床III期试验。同时，开发双特异性抗体（如同时靶向CD147和ACE2）或联合疗法可能进一步提升抗病毒效力，为应对未来疫情提供新策略。
结语
本研究系统阐明了SARS-CoV-2通过激活宿主转录因子AHR，诱导CD147表达上调，从而绕过ACE2下调限制，实现持续感染并引发重症肺炎的分子机制。研究利用恒河猴和人源化小鼠模型，结合单细胞测序、空间转录组、冷冻电镜等多组学技术，提供了CD147作为SARS-CoV-2功能性受体的直接证据。特别是通过解析CD147-spike复合物结构，揭示了二者相互作用的关键氨基酸界面，为抗CD147抗体Meplazumab的作用机制提供了结构基础。功能上，Meplazumab不仅抑制病毒进入，还能减轻炎症、恢复免疫平衡，展现出多效治疗潜力。该工作不仅深化了对重症COVID-19发病机制的理解，也为开发靶向CD147的新型抗病毒策略提供了坚实的理论和实验依据，具有重要的转化医学价值。未来应进一步推动该通路在临床治疗中的应用，并探索其在其他病毒感染中的普遍意义。
