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该研究揭示了衰老细胞中谷氨酰胺分解代谢异常增强（hyperglutaminolysis）的现象，并系统阐明其通过精氨酸生物合成持续激活mTORC1，从而促进衰老的全新分子机制，为干预衰老及相关疾病提供了新的靶点。
文献概述
本文《Hyperglutaminolysis drives senescence and aging through arginine-mTORC1 axis activation》，发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》杂志，回顾并总结了谷氨酰胺分解代谢在细胞衰老和机体老化过程中的关键作用。研究通过多种衰老模型和代谢组学分析，发现衰老细胞及老年动物中谷氨酰胺分解显著增强，即“谷氨酰胺分解亢进”（hyperglutaminolysis），并进一步揭示该过程通过促进精氨酸生物合成，持续激活mTORC1信号通路，从而驱动衰老进程。研究结合细胞和动物模型，利用基因敲低、代谢干预和药理抑制等手段，系统验证了GLS1和ASL等关键酶在该通路中的作用。整项工作不仅确立了谷氨酰胺代谢紊乱是衰老的重要驱动因素，还定义了一条全新的“谷氨酰胺分解-精氨酸生物合成-mTORC1”信号轴，为理解代谢重编程与衰老的关系提供了重要理论依据。该研究显著拓展了我们对谷氨酰胺分解与衰老之间关系的认识，对发现延缓衰老及相关疾病的新干预靶点具有重要价值。背景知识
细胞衰老是机体衰老的核心特征之一，其累积与多种老年性疾病密切相关。近年来，代谢重编程被认为是衰老的重要标志，其中葡萄糖和脂质代谢的改变已被广泛研究，而氨基酸代谢，特别是谷氨酰胺（Gln）代谢在衰老中的作用仍不明确。谷氨酰胺是体内最丰富的游离氨基酸，其分解的第一步由谷氨酰胺酶（GLS）催化，生成谷氨酸和氨，这一过程称为谷氨酰胺分解（glutaminolysis），在能量产生、抗氧化和生物合成中发挥重要作用。以往研究多关注谷氨酰胺分解的抗氧化和潜在抗衰老作用，然而，越来越多的证据显示，老年个体组织中谷氨酰胺分解代谢流反而增强，提示其可能具有促衰老功能。mTORC1信号通路是调控细胞生长、代谢和衰老的关键枢纽，其异常持续激活是细胞衰老的典型特征。精氨酸作为mTORC1的激活氨基酸，其水平变化可被CASTOR1蛋白感知，从而调控mTORC1活性。然而，精氨酸的来源及其在衰老过程中如何被调控尚不清楚。本研究巧妙地将谷氨酰胺分解的产物（谷氨酸和氨）与精氨酸生物合成途径联系起来，提出“谷氨酰胺分解亢进”可能通过增加精氨酸供应，进而激活mTORC1，驱动衰老的科学假说。这一切入点新颖且具有重要的理论和转化价值，旨在阐明代谢紊乱驱动衰老的深层分子机制，为开发靶向代谢通路的抗衰老策略提供新思路。
研究方法与实验
研究首先通过代谢组学分析三种不同的衰老细胞模型（氧化应激诱导和复制性衰老），发现衰老细胞中氨基酸代谢显著重编程，其中谷氨酰胺处于代谢网络中心。随后，研究人员在多种衰老细胞、老年果蝇和小鼠模型中验证了谷氨酰胺分解的关键酶GLS1的表达和活性均显著升高，定义了“谷氨酰胺分解亢进”这一衰老相关的代谢状态。为了探究其功能，研究采用三种策略抑制谷氨酰胺分解：低谷氨酰胺培养、GLS抑制剂（DON、CB-839）处理以及GLS1基因敲低。在细胞模型中，这些干预显著减少了衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）阳性细胞比例和p16表达，并抑制了衰老相关分泌表型（SASP）因子的表达。在果蝇模型中，GLS基因敲低或使用抑制剂均显著延长了果蝇的中位和最大寿命，改善了运动能力和肠道屏障功能。
进一步研究发现，谷氨酰胺分解亢进导致mTORC1异常激活，表现为p70/S6K和4EBP1的磷酸化水平升高。抑制谷氨酰胺分解可有效降低mTORC1活性并恢复自噬流。通过新一轮代谢组学分析，研究发现精氨酸及其前体（天冬氨酸、瓜氨酸）在衰老细胞和老年果蝇中水平升高，且这一升高依赖于谷氨酰胺分解。补充这些代谢物可恢复被抑制的mTORC1活性，而敲低精氨酸合成途径的关键酶（如ASL）则抑制mTORC1。在老年小鼠中，AAV介导的Asl基因敲低有效降低了肌肉组织中的精氨酸水平和mTORC1活性。最后，研究证实，精氨酸传感器CASTOR1介导了谷氨酰胺分解对mTORC1的激活，敲低CASTOR1可阻断谷氨酰胺分解抑制剂对mTORC1和自噬的改善作用，而过表达CASTOR1则可抑制谷氨酰胺诱导的mTORC1激活。关键结论与观点
研究意义与展望
该研究颠覆了以往认为谷氨酰胺分解仅具有抗氧化和抗衰老作用的传统观念，揭示了其在衰老背景下“双刃剑”的特性，即代谢通量的异常增强反而具有促衰老功能。这一发现强调了在衰老干预中，维持代谢稳态而非简单地补充或抑制某一代谢物的重要性。新发现的“谷氨酰胺分解-精氨酸生物合成-mTORC1”轴为理解代谢重编程如何直接驱动衰老提供了清晰的分子连接，特别是将氮代谢（氨）与核心衰老通路（mTORC1）联系起来，具有重要的理论创新性。
从转化医学角度看，该研究为开发新的抗衰老策略指明了方向。靶向GLS1或ASL等关键酶，或干预精氨酸-CASTOR1信号，可能成为延缓衰老和治疗衰老相关疾病的潜在手段。然而，谷氨酰胺和精氨酸在多种生理过程中发挥重要作用，全身性抑制可能带来副作用，未来研究需要开发组织特异性或条件性干预策略。此外，该研究主要在啮齿类和昆虫模型中验证，其在人类衰老中的作用仍需进一步探索。未来的研究可以分析不同年龄段人群的组织样本，探究该通路的活性变化，并评估其作为衰老生物标志物的潜力。
结语
本研究系统阐明了谷氨酰胺分解亢进在驱动细胞衰老和机体老化中的核心作用及其分子机制。研究发现，衰老细胞中谷氨酰胺分解代谢异常增强，通过增加谷氨酸和氨的供应，促进精氨酸的生物合成。升高的精氨酸被CASTOR1蛋白感知，导致mTORC1信号通路发生异常且持续的激活，进而抑制自噬功能，最终促进衰老表型的建立和维持。这一过程在果蝇和小鼠等多种模型中得到验证，表明该机制在进化上具有保守性。研究通过基因干预和药理学手段证明，抑制谷氨酰胺分解或精氨酸合成通路，可以有效缓解细胞衰老并延长果蝇寿命。这项工作不仅揭示了氨基酸代谢紊乱与衰老之间的新关联，更重要的是定义了一条从谷氨酰胺分解到mTORC1激活的全新信号轴，为理解衰老的代谢基础提供了重要理论框架。该发现强调了代谢稳态在健康衰老中的关键作用，并为开发靶向谷氨酰胺-精氨酸-mTORC1轴的抗衰老干预措施提供了坚实的科学依据和多个潜在的药物靶点，对推动衰老及相关疾病的研究具有深远影响。
