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该研究揭示了支气管上皮细胞分泌的PTHrP1-34在特发性肺纤维化中的关键致病作用，并验证其作为治疗靶点的潜力，为IPF的干预提供了新策略。
文献概述
本文《Parathyroid hormone–related protein is a therapeutic target in idiopathic pulmonary fibrosis》，发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》杂志，回顾并总结了支气管上皮细胞来源的甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）在特发性肺纤维化（IPF）中的致病机制及其作为治疗靶点的潜力。研究通过整合单细胞与批量RNA测序数据，发现PTHrP在IPF患者肺组织中显著上调，主要来源于支气管上皮细胞。进一步实验证实，PTHrP经剪切生成的活性肽段PTHrP1-34通过激活成纤维细胞上的PTH1R/PKA信号通路，促进细胞活化与细胞外基质沉积，从而驱动肺纤维化进程。在博来霉素诱导的小鼠模型中，使用中和抗体、拮抗肽或基因沉默策略阻断PTHrP1-34/PTH1R轴，均显著减轻纤维化表型，且疗效与现有药物尼达尼布相当甚至更优。该研究不仅揭示了IPF中上皮-间质旁分泌信号的新机制，还提出PTHrP1-34为潜在的治疗靶点，为开发新型抗纤维化疗法提供了理论依据和实验支持。背景知识
特发性肺纤维化（IPF）是一种慢性、进行性且最终致死性的间质性肺疾病，其病理特征为肺泡结构破坏和大量成纤维细胞活化导致的细胞外基质异常沉积。尽管已有药物如吡非尼酮和尼达尼布可延缓疾病进展，但无法逆转纤维化或显著改善生存率，且存在耐受性问题，因此迫切需要新的治疗靶点。IPF的发病机制涉及肺泡上皮细胞损伤后释放多种可溶性介质，激活成纤维细胞并促使其分化为肌成纤维细胞，后者大量分泌胶原等基质成分。目前研究热点集中于TGF-β、IL-11、Wnt等信号通路，但针对这些靶点的临床试验多未达预期疗效。PTHrP是由PTHLH基因编码的多肽，广泛参与发育、钙稳态和上皮-间质相互作用。其剪切产物PTHrP1-34作为PTH1R的配体，可激活cAMP/PKA等通路。已有研究表明PTHrP在急性肺损伤中表达升高，但其在肺纤维化中的功能尚不清楚。该研究基于公共组学数据重新分析，发现PTHLH在IPF中显著上调，进而系统揭示了支气管上皮细胞来源的PTHrP1-34在纤维化中的关键作用，填补了上皮源性因子在IPF进展中功能研究的空白，为靶向旁分泌信号提供了新视角。
研究方法与实验
研究首先通过整合三个公共转录组数据集，识别出在IPF肺组织中差异表达的714个基因，并结合KEGG通路分析发现PTH合成与作用通路显著富集。进一步与分泌蛋白和PTH相关基因集取交集，锁定PTHLH为潜在分泌因子。利用免疫荧光和qPCR验证PTHLH mRNA及PTHrP蛋白在IPF患者和博来霉素模型小鼠肺组织中的表达水平。通过单细胞RNA测序数据分析，明确PTHLH主要在支气管上皮细胞（尤其是异常基底样细胞）中高表达，而其受体PTH1R则主要表达于间质细胞如成纤维细胞和平滑肌细胞，提示存在上皮-间质旁分泌轴。
体外实验中，使用不同PTHrP片段处理人胚肺成纤维细胞MRC5、IPF患者来源的肺成纤维细胞及小鼠原代成纤维细胞，检测α-SMA和胶原I等纤维化标志物的表达变化，并通过Western blot分析MAPK、PKA和AKT等信号通路的激活情况。利用siRNA敲低PTH1R或PKA抑制剂H89处理，验证信号通路依赖性。通过HEK293-PTH1R细胞系的CRE-荧光素酶报告系统测定PTHrP1-34的EC50值。
在体内功能实验中，采用博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型，通过气管滴注给予PTHrP1-34，评估其对纤维化基因、羟脯氨酸含量、组织病理学和α-SMA表达的影响。构建BEAS-2B和HBEpC细胞的PTHLH敲低模型，收集条件培养基（CM）处理成纤维细胞，验证PTHrP1-34在上皮-成纤维细胞串扰中的必要性。进一步使用PTHrP中和抗体（α-PTHrP）、拮抗肽PTHrP7-34或lentivirus-shPthlh进行干预，评估其对纤维化进展的预防和治疗效果，并与尼达尼布进行疗效比较。同时检测血清钙水平以评估系统性安全性。关键结论与观点
研究意义与展望
该研究系统阐明了支气管上皮细胞来源的PTHrP1-34在IPF发病中的关键驱动作用，揭示了上皮-成纤维细胞串扰的新机制，拓展了对IPF病理网络的理解。PTHrP1-34/PTH1R信号轴作为可靶向的旁分泌通路，为开发新型抗纤维化药物提供了坚实基础。相较于现有靶点，PTHrP1-34在纤维化组织中特异性上调，且局部阻断不影响全身钙代谢，提示其可能具有更高的治疗指数和安全性。
未来研究可进一步探索PTHrP1-34在不同亚型IPF患者中的表达谱及其与疾病进展的相关性，评估其作为生物标志物的潜力。PTHrP7-34作为竞争性拮抗肽，具有较好的药效和安全性，可推进其临床前开发。此外，探索PTHrP1-34与其他已知通路（如TGF-β）的交互作用，将有助于构建更完整的IPF信号网络。该靶点的成功验证也为其他器官纤维化（如肝、肾）中类似机制的研究提供了借鉴。
结语
本研究通过多组学整合与功能验证，揭示了支气管上皮细胞在特发性肺纤维化中通过分泌PTHrP1-34激活成纤维细胞的新机制。研究发现PTHLH/PTHrP在IPF患者及动物模型肺组织中显著上调，主要来源于支气管上皮细胞，其剪切产物PTHrP1-34通过激活成纤维细胞上的PTH1R受体，特异性启动PKA信号通路，驱动细胞外基质沉积和纤维化进程。在博来霉素诱导的肺纤维化模型中，采用中和抗体、拮抗肽或基因沉默策略靶向PTHrP1-34/PTH1R轴，均能显著减轻纤维化表型，疗效与尼达尼布相当甚至更优，且不影响系统性钙稳态。该研究不仅阐明了上皮-间质串扰的新路径，还提出PTHrP1-34为一个具有潜力的治疗靶点，为开发更有效、更安全的抗纤维化疗法提供了新方向。这一发现有望推动IPF治疗策略从延缓进展向靶向逆转纤维化的转变。
