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该研究首次揭示FUS蛋白在特发性肺纤维化中的促纤维化作用，并证明反义寡核苷酸ION363可有效抑制FUS表达，改善肺泡上皮再生，为IPF治疗提供了全新靶向策略。
文献概述
本文《Targeting fused in sarcoma (FUS): a novel antisense strategy for treating idiopathic pulmonary fibrosis》，发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》杂志，回顾并总结了RNA结合蛋白FUS在特发性肺纤维化（IPF）中的病理作用及其作为治疗靶点的潜力。研究发现FUS在IPF患者肺成纤维细胞中表达上调并发生细胞质错位，通过结合促纤维化mRNA促进疾病进展。使用反义寡核苷酸ION363靶向FUS可显著抑制纤维化相关基因表达，改善3D肺泡类器官的形态与功能。该研究系统揭示了FUS在IPF中的调控机制，并验证了其作为治疗靶点的可行性，为IPF患者提供了新的治疗方向。背景知识
特发性肺纤维化（IPF）是一种慢性、进行性且致命的间质性肺病，主要影响中老年人群，其特征为肺泡上皮损伤、成纤维细胞异常活化及细胞外基质（ECM）过度沉积，最终导致肺结构破坏和呼吸衰竭。目前仅有尼达尼布和吡非尼酮获批用于治疗，二者虽可延缓肺功能下降，但无法逆转纤维化或显著延长生存期，因此迫切需要新的治疗策略。FUS（fused in sarcoma）是一种高度保守的RNA结合蛋白，参与RNA剪接、转运、翻译调控及DNA损伤修复。FUS突变与肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）密切相关，其细胞质错位和聚集是神经退行性疾病的标志性病理特征。近年研究提示FUS在衰老相关蛋白稳态失衡中起重要作用，但其在肺纤维化中的功能尚不清楚。反义寡核苷酸（ASO）是一类单链核酸药物，可通过碱基互补结合靶mRNA，诱导其降解或调控剪接，已在神经疾病如脊髓性肌萎缩症中成功应用。ION363是一种靶向FUS的ASO，已在ALS模型中显示出降低FUS蛋白水平的能力。本研究首次探索FUS在IPF中的功能，并评估ION363的治疗潜力，填补了FUS在纤维化疾病中的研究空白，为ASO疗法在非神经退行性疾病中的拓展提供了有力证据。
研究方法与实验
研究团队利用IPF患者和健康供体来源的原代肺成纤维细胞，通过qPCR、免疫印迹和免疫荧orescence分析FUS的表达与定位。采用细胞核质分离和免疫电镜进一步验证FUS在IPF成纤维细胞中的细胞质错位。通过FUS过表达和siRNA敲低实验，评估其对成纤维细胞增殖的影响。使用CLIP-Seq技术鉴定FUS在IPF成纤维细胞中的RNA互作网络，并通过RNA-seq分析ION363处理后的转录组变化。在precision-cut lung slices（PCLs）和3D alveolosphere类器官模型中，评估ION363对纤维化标志物、上皮功能及组织再生的影响。标准治疗药物（吡非尼酮、尼达尼布）在PCLs中测试其对FUS表达的影响。所有实验均设置适当的对照组，包括scramble ASO和vehicle处理组。关键结论与观点
研究意义与展望
本研究首次确立FUS作为IPF中关键的促纤维化调控因子，其异常表达和错位在疾病进展中发挥重要作用。FUS通过结合促纤维化mRNA，调控其稳定性或翻译，从而驱动成纤维细胞活化和ECM沉积。这一发现拓展了RNA结合蛋白在纤维化疾病中的功能认知，为IPF的分子机制提供了新视角。
靶向FUS的反义寡核苷酸ION363在多种IPF前临床模型中展现出显著的抗纤维化效果，不仅抑制成纤维细胞功能，还促进肺泡上皮再生，具有“双重作用”优势。相较于现有仅延缓疾病的药物，ION363有望实现疾病修饰，甚至促进组织修复。此外，ION363已在ALS临床试验中验证其安全性，可能加速其在IPF中的转化应用。
未来研究应进一步探索FUS在不同类型肺细胞（如AT2细胞、巨噬细胞）中的功能，并在动物模型中验证ION363的体内疗效和药代动力学。同时，需明确FUS调控促纤维化RNA的具体分子机制，例如是否影响mRNA稳定性、翻译效率或亚细胞定位。该研究为开发基于ASO的IPF治疗策略奠定了坚实基础，有望为患者带来突破性疗法。
结语
本研究系统揭示了RNA结合蛋白FUS在特发性肺纤维化（IPF）中的关键促纤维化作用。FUS在IPF患者肺成纤维细胞中表达上调并发生细胞质错位，通过结合促纤维化mRNA（如TGFβ1、COL5A1、IL11）促进成纤维细胞增殖与活化。靶向FUS的反义寡核苷酸ION363可有效降低FUS表达，抑制纤维化相关基因程序，并在precision-cut lung slices和3D alveolosphere模型中改善肺泡上皮功能与组织再生。研究首次将FUS与IPF病理进程联系起来，提出FUS为IPF治疗的潜在新靶点。ION363展现出双重作用机制——既抑制间质纤维化，又促进上皮修复，优于现有仅延缓肺功能下降的疗法。鉴于ION363已在神经疾病临床试验中验证安全性，其在IPF中的转化前景广阔。该工作不仅拓展了对IPF分子机制的理解，也为开发疾病修饰型治疗策略提供了重要依据，有望为IPF患者带来更有效的治疗选择。
