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该研究首次报道选择性抑制TGFβ1的新型抗体linavonkibart联合帕博利珠单抗在免疫检查点抑制剂耐药患者中具有可管理的安全性及显著抗肿瘤活性，尤其在肾细胞癌中表现出20%的客观缓解率，并揭示了潜在生物标志物指导的患者筛选策略。
文献概述
本文《Linavonkibart and pembrolizumab in immune checkpoint blockade-resistant advanced solid tumors: a phase 1 trial》，发表于《Nature Medicine》杂志，回顾并总结了DRAGON试验（NCT04291079）的研究成果，该试验评估了新型抗原激活型TGFβ1抗体linavonkibart单药或联合帕博利珠单抗在免疫检查点抑制剂耐药晚期实体瘤患者中的安全性、药代动力学、药效动力学、预测性生物标志物及疗效。研究结果显示，该联合疗法在多类难治性肿瘤中展现出可接受的安全性与初步抗肿瘤活性，特别是在ccRCC、黑色素瘤等瘤种中观察到客观缓解，并通过纵向样本分析提供了机制性证据和潜在的患者选择策略。研究还支持TGFβ1作为克服免疫治疗耐药的关键靶点。整段通顺、有逻辑，结尾用中文句号，段落结尾使用背景知识
免疫检查点抑制剂（ICI）疗法显著改善了多种癌症的生存结局，但仅有约20–30%的患者对治疗产生响应，且多数初始响应者最终会发展出获得性耐药。原发性和继发性耐药仍是当前临床未满足的重大挑战。研究表明，转化生长因子β（TGFβ）信号通路介导的免疫逃逸在ICI耐药中发挥关键作用，TGFβ可诱导免疫抑制性肿瘤微环境，抑制T细胞浸润并促进Treg细胞功能。TGFβ家族包含TGFβ1、TGFβ2和TGFβ3三个亚型，其中TGFβ1是大多数肿瘤中高表达的主要亚型，且其高表达与抗PD-1治疗耐药相关。然而，非选择性抑制所有TGFβ亚型或其受体常导致心脏毒性与出血风险，限制了其临床应用。因此，选择性抑制TGFβ1成为克服ICI耐药同时避免毒性的重要策略。Linavonkibart是一种新型全人源IgG4单抗，特异性靶向潜伏型TGFβ1，阻止其激活，从而在保留TGFβ2/3生理功能的同时实现肿瘤微环境中TGFβ1的全面抑制。本研究基于此机制设计，旨在评估其在ICI耐药人群中的安全性与初步疗效，填补了该靶向策略在临床转化中的空白。
研究方法与实验
DRAGON试验是一项多中心、开放标签、I期临床研究，分为三个部分：A1部分为linavonkibart单药剂量递增，A2部分为linavonkibart联合帕博利珠单抗剂量递增，B部分为联合治疗的剂量扩展队列。研究纳入标准为经组织学确认的局部晚期或转移性实体瘤患者，对既往抗PD-(L)1治疗无响应或进展。主要终点为安全性与耐受性，次要终点包括药代动力学、抗药抗体、抗肿瘤活性等。所有患者接受静脉输注linavonkibart，联合或不联合帕博利珠单抗，直至疾病进展或出现不可接受毒性。研究采用3+3设计进行剂量递增，并在扩展队列中评估疗效。通过免疫组化、流式细胞术和分子检测等方法对纵向采集的肿瘤组织和血液样本进行生物标志物分析，探索预测性标志物与响应相关性。关键结论与观点
研究意义与展望
本研究首次在人体中证实选择性抑制TGFβ1可克服免疫检查点抑制剂耐药，且联合帕博利珠单抗具有可接受的安全性与初步疗效，特别是在ccRCC中达到20%的客观缓解率，优于现有再挑战策略。这为ICI耐药患者提供了新的治疗方向，并验证了TGFβ1作为关键耐药机制的靶向价值。
生物标志物分析揭示了CD8+ T细胞、Treg和TGFB1表达水平可能用于预测响应，支持未来开展富集设计的II期研究。然而，样本量较小，需在更大队列中验证这些发现。此外，研究为后续探索linavonkibart与其他免疫疗法或靶向药物的联合应用奠定了基础，有望进一步提升抗肿瘤效果。
结语
本研究通过I期DRAGON试验系统评估了选择性抗TGFβ1抗体linavonkibart联合帕博利珠单抗在免疫检查点抑制剂耐药晚期实体瘤患者中的安全性与疗效。结果显示，该联合方案整体安全性可控，未出现预期外的毒性，主要不良事件为皮肤相关反应。在疗效方面，联合治疗在ccRCC、黑色素瘤等多个瘤种中实现了客观缓解，其中ccRCC患者达到20%的客观缓解率，且中位缓解持续时间超过10个月，显示出显著的临床潜力。生物标志物分析进一步表明，基线CD8+ T细胞浸润、Treg细胞水平及TGFB1表达与治疗响应密切相关，提示这些指标可能作为潜在的患者筛选工具。综上，该研究不仅证实了靶向TGFβ1在克服免疫治疗耐药中的可行性，也为后续精准免疫治疗策略提供了重要依据，支持在更大规模研究中进一步验证其临床价值。
